中醫藥調控白癜風Th17/Treg細胞失衡的研究進展

孫 晶,王春英,張興濤,王仁臻,辛宇航,張福利

(1. 黑龍江中醫藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040;2. 黑龍江中醫藥大學基礎醫學院,黑龍江 哈爾濱 150040)

白癜風是一種臨床常見的慢性炎癥性色素脫失性皮膚疾病,在世界范圍內的患病率約為0.5%～2%[1]。目前對于本病的發病機制尚不清楚,有多種學術假說被提出來進行解釋,如氧化應激理論、神經體液假說等,但是自身免疫學說是最被認可的一種,同時動物模型和人體研究也都強調了免疫系統在白癜風中的重要作用[2-4]。皮膚作為人體最大的器官,是機體抵御外來感染的第一道防線。它可以通過屏障功能和產生抗微生物肽免疫病原體的方式,并通過汗液中的鹽度和pH來抑制微生物的生長[5]。在慢性免疫介導的多種皮膚病中,以致病性CD4+和(或)CD8+T細胞為主的疾病占絕大多數[6]。T細胞是來源于骨髓的多能干細胞,在胸腺激素的誘導下分化成熟,而后成為具有免疫活性的T細胞。Kaur等[7]通過研究指出白癜風患者CD4+計數減少,CD8+計數增加,二者比值小于1。CD4+T細胞可大致分為1型輔助細胞(Th1)、2型輔助細胞(Th2)、17型輔助細胞(Th17)、調節性T細胞(Treg)、T濾泡輔助細胞(Thf)以及細胞毒性CD4+T細胞[8]。有研究指出白癜風患者外周血中Th17細胞數量提高,Treg細胞數量下降,二者比值較正常對照組顯著提升,提示在白癜風患者體內存在Th17/Treg細胞的免疫失衡[9]。當Th17細胞和Treg細胞暴露于生理或病理條件下能夠表現出不同的表型和功能,因此,Th17/Treg細胞間的平衡通常會決定免疫反應的結果,可以用來確定免疫治療的有效性[10]。目前,現代醫學對于白癜風的治療方法主要圍繞鈣調神經磷酸酶抑制劑、皮質類固醇、激光治療等[11-12]。而祖國醫學對于進展期白癜風多以清熱利濕、疏肝解郁為主,對于穩定期白癜風則以滋補肝腎、活血化瘀為主[13]。本文試從白癜風Th17/Treg細胞失衡以及中醫藥的調控等方面對近5年的研究進展作了較為全面地歸納與總結,以期為今后的臨床治療提供新的思路。

1 白癜風自身免疫學說

盡管白癜風確切的發病機制還存在爭議,但是自身免疫理論是最被認可的一種[14-15]。白癜風作為一種慢性自身免疫性疾病,其特點是通過細胞所介導的免疫作用破壞了黑色素細胞從而導致皮膚脫色,與T細胞的浸潤有關[16-17]。T細胞是皮膚免疫中的核心效應淋巴細胞,尤其是CD4+T輔助細胞被認為是維持皮膚免疫平衡的主要責任者[18]。當前研究認為,在這些細胞亞群中,Th17細胞可通過協調中性粒細胞招募和誘導腸道、肺和皮膚等屏障組織的上皮細胞產生抗菌肽,介導3型反應以清除細胞外的細菌和真菌,而Treg細胞對維持機體免疫耐受至關重要,并參與預防自身免疫性疾病[19]。Th17細胞和Treg細胞在免疫反應中發揮重要作用,在免疫疾病中相互拮抗,二者的平衡對于維持人體的免疫平衡至關重要[20]。生理條件下,人體內Th17/Treg細胞在數量上會維持相對平衡的狀態,但在白癜風患者人群中,隨著Treg細胞比例下降,這種平衡狀態失衡,Th17細胞的比例會相對升高,從而在白癜風的發生發展中發揮重要作用[21]。

2 Th17/Treg細胞失衡與白癜風

2.1Th17細胞 Th17細胞在人類自身免疫性疾病中發揮著關鍵作用,它是CD4+T細胞的一個亞群,能夠產生白細胞介素(IL)-17、IL-21、IL-22等一系列炎性細胞因子,幼稚的CD4+T細胞向Th17細胞分化受到IL-6和轉化生長因子(TGF)-β的調控[22-24]。同時,IL-6可以抑制TGF-β1所誘導的Foxp3的表達,是直接調控Th17和Foxp3+Treg細胞平衡的關鍵因素[25]。Th17細胞被認為介導了對一類病原體的免疫,特別是一些定植于如皮膚、腸腔等暴露表面的細菌[26]。另有研究者指出IL-1β在促進人類記憶性CD4+T細胞Th17反應中發揮著重要作用,受其刺激的CD4+T細胞具有致病性Th17細胞的主要功能[27]。Th17細胞的基因表達受轉錄因子視黃酸孤兒受體的調控(小鼠的RORγt或人類的RORC)[28]。而RORγt主要由IL-6與IL-23通過激活信號傳導器和轉錄激活因子(STAT)所誘導,除STAT3和RORγt以外,還有許多其他轉錄因子在Th17的分化中發揮著重要的作用,如TCR信號通路可通過NFAT/NF-κB/AP-1途徑來誘導RORγt的表達[19,29]。

2.2Treg細胞 Treg細胞根據起源的不同可以分為兩個不同的亞群,即來自胸腺的天然Treg(nTregs)和來自周圍幼稚T細胞前體的誘導型Treg(iTregs)[30]。盡管Treg細胞和Th17細胞共享由TGF-β所介導的信號通路,但是與Th17細胞的作用不同,Treg細胞在炎癥和免疫反應中發揮著相反的作用,Treg細胞可以產生抗炎因子IL-10和TGF-β,抑制多種免疫細胞,發揮著抑制免疫應答的作用[31]。TGF-β可以聯合IL-2誘導Foxp3+調節性T細胞向CD4+T細胞外周分化,IL-2和TGF-β可通過激活STAT5和SMAD2/3來促進Foxp3的表達,Foxp3是叉頭轉錄因子家族中的一個成員,目前被認為是Treg細胞的特異性識別標記物[29,32-33]。Foxp3+調節性T細胞(Treg細胞)對防止自身抗原免疫和過度免疫反應所造成的組織破壞是不可缺少的[34]。除此之外,Runx1、Nrfa2等其他轉錄因子均能調控Treg細胞的功能與發育[29]。

2.3Th17/Treg細胞失衡與白癜風的相關性 既往研究顯示,Th17細胞在白癜風患者脫色部位豐富存在,而脫色程度又與IL-17的升高關系密切,這也證實了Th17細胞與白癜風的發病機制有關[35]。在其他的一些研究中,有研究者將白癜風患者與健康對照組相比較,發現其血清和皮膚中的Treg細胞數量與比例顯著下降[36]。Th17細胞與Foxp3+Treg細胞關系緊密,TGF-β在初始的T細胞中能夠誘導Foxp3的表達,高濃度的TGF-β可激活幼稚T細胞中的轉錄因子Foxp3,從而促進Treg細胞,但在IL-6存在的情況下則會抑制Foxp3的表達,二者間的平衡由轉錄因子Foxp3和RORγt的拮抗作用所介導[19,37]。當Foxp3的表達下降或RORγt的表達升高都會導致Th17細胞的分化更具優勢,引起自身免疫性疾病的發生,在正常條件下,Th17/Treg細胞平衡有利于維持機體的免疫穩態[38]。研究表明,Th17/Treg細胞失衡和多種疾病的發生相關,如自身免疫性疾病、代謝性疾病、癌癥等[39]。研究者通過各學者研究發現,白癜風患者外周血Th17細胞比例和Th17/Treg比值明顯升高,且隨著病情的加重表現也更為明顯,說明在白癜風患者中存在Th17/Treg細胞免疫失衡,并推測這種失衡可能參與了白癜風疾病的發生與發展[9,40]。

3 中醫藥調控白癜風Th17/Treg細胞失衡

中醫藥治療可以通過調控相關免疫細胞,發揮調節免疫和炎癥反應等治療作用,從而改善異常T淋巴細胞亞群間的平衡[41-42]。朱麗麗等[43]將60例處于穩定期的白癜風患者隨機分為對照組和觀察組各30例,2組患者均給予308 nm準分子激光治療2次/周,觀察組加服補腎驅白湯(生黃芪20 g,制首烏、赤芍、女貞子、旱蓮草、刺蒺藜、香附、黑芝麻、山茱萸、生地、熟地、補骨脂、白芷各15 g,柴胡、牡丹皮各10 g)2次/d,2組患者均治療12周。療程結束后顯示觀察組患者外周血Th17細胞的比例顯著低于對照組。趙婧等[44]將120例白癜風患者隨機分為對照Ⅰ組、對照Ⅱ組以及聯合治療組,每組各40例患者。對照Ⅰ組給予NB-UVB治療,2次/周;對照Ⅱ組給予退白顆粒(成分包括何首烏、白蒺藜、菟絲子、雞血藤、白芷等)口服,2次/d;聯合治療組為對照Ⅰ組與對照Ⅱ組兩種方法相結合,3組療程均為3個月。治療結果顯示聯合治療組CD4+CD25+Tregs水平顯著高于對照Ⅰ組和對照Ⅱ組。章緯等[45]選取65例進展期白癜風患者隨機分為對照組33例和觀察組32例。對照組運用308 nm準分子光療,2～3次/周;觀察組在此基礎上加服中藥補烏煎劑(旱蓮草、丹參、菟絲子、女貞子各15 g,自然銅、烏梅、刺蒺藜、補骨脂、桃仁、香附、郁金各10 g)2次/d,2組患者均接受3個月的治療。結果顯示：與正常組相比,對照組和觀察組患者治療前Treg細胞比例顯著下降,經治療后Treg細胞比例明顯上升,且觀察組優于對照組。林茂等[46]以95例尋常型進展期的白癜風患者作為研究對象,隨機分為對照組47例和觀察組48例。2組患者均外用他克莫司軟膏2次/d,內服補腎活血湯(桑寄生30 g,白蒺藜、沙苑子各12 g,赤芍、女貞子、獨活、熟地黃、紅花、白芷各10 g)2次/d,觀察組在此基礎上聯合毫火針。2組患者共進行12周治療。療程結束后觀察組總有效率為95.83%,高于對照組的70.21%,與治療前相比,治療后2組患者CD4+CD25+Treg細胞比例均升高,且觀察組高于對照組。陸小娟等[47]將166例尋常型白癜風患者隨機分為對照Ⅰ組、對照Ⅱ組和聯合治療組,對照Ⅰ組采用308 nm準分子激光照射;對照Ⅱ組口服復方甘草酸苷片,50 mg/次,3次/d;聯合治療組為兩種方法相結合,3組總療程均為12周。治療結果顯示聯合治療組患者的外周血CD4+IL-17A+T較治療前顯著降低,CD4+CD+25+Foxp3+Treg有所升高,提示聯合治療可使Th17/Treg細胞趨于平衡,緩解尋常型白癜風患者的病情。趙蓮英等[48]選取88例白癜風患者隨機分為對照組和治療組各半,對照組給予308 nm激光照射2次/周,中藥熱敷(成分包括補骨脂、雞血藤、血竭等)2次/d;治療組在此基礎上聯用他克莫司軟膏,2次/d,2組總療程不少于90 d。治療后2組患者CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+Foxp3+Treg較治療前均顯著提高,且治療組明顯高于對照組。

4 小 結

白癜風是一種獲得性自身免疫性疾病,典型臨床特征表現為皮膚出現脫色斑疹和斑塊,繼發于黑色素破壞[49]。盡管白癜風不具有傳染性,但它會給患者造成較為嚴重的社會心理負擔,如尷尬、自卑等負面影響以及相關的歧視,增加罹患抑郁、焦慮的風險[50-51]。一項基于白癜風患者生活質量的研究報道顯示,年輕患者的生活質量較差,其中又以20～29歲的患者生活質量最差,究其原因或許這一群體更需要在社會或情感關系中獲得平等的尊重[52]。因此,早期明確診斷,積極采取有效的治療方式尤為必要。盡管對于白癜風的病因學研究還不是十分透徹,當前研究認為機體免疫功能的異常是白癜風發病的重要機制之一,主要表現為體液免疫功能亢進和細胞免疫功能受到抑制[53]。在體液免疫方面,自身免疫性抗體的水平與白癜風的皮損程度和病程進展都息息相關,在細胞免疫方面,CD4+、CD8+等T細胞亞群的失衡會介導細胞免疫的出現,CD4+CD25+Treg細胞在白癜風病程中發揮著免疫抑制性調節作用[54]。

祖國醫學多以促進機體恢復或維持陰陽平衡的狀態為宗旨來治療各類疾病,大量的臨床和基礎研究均已證實中醫藥對機體免疫系統有獨特的調控優勢[55]。傳統醫學對于白癜風的認識早在隋代《諸病源候論·白癜候》中就有記載,在宋《圣濟總錄》中區分了病情輕重,至清《醫宗金鑒·白駁風》提出“風邪相搏于皮膚,致令氣血失和”。歷經眾多醫家長期的臨床實踐,中醫中藥憑借著穩定的療效、較高的安全性等一系列優勢在白癜風的防治方面發揮著日益重要的作用。然而,由于白癜風的發病機制始終不明,這就導致了靶向治療的效果不能完全滿足臨床需求。因此,在未來的臨床與科研活動中,一方面應加強對白癜風病因學的研究,逐步闡明關鍵信號通路的傳導機制。另一方面,在中醫學理論的指導下充分發揮中醫中藥的獨特優勢,同時借助現代先進的生物醫學技術手段從分子基因等層面來輔助闡明中醫藥調控白癜風的作用機制,進一步加強傳統醫學與現代醫學的有機結合,從而提高治愈率、降低復發率,提高療效,縮短病程,讓更多的臨床患者重獲健康。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。