慢性粒單核細胞白血病合并自身免疫性疾病研究進展

查 薔，李建勇，沈文怡

南京醫科大學第一附屬醫院血液科，江蘇 南京 210029

慢性粒單核細胞白血?。╟hronic myelomonocytic leukemia，CMML）是一類克隆性造血干細胞疾病，兼具骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）的發育不良和骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）的增殖特征，其臨床表現具有明顯異質性。CMML最初由法美英（FAB）協作組基于血液和骨髓細胞學標準歸類為MDS，2008 年由WHO 歸類為MDS/MPN，其診斷和預后分類不斷發展，除整合細胞遺傳學外，還包括高通量測序結果［1］。CMML總體預后不佳，15%～30%的患者3～5年內轉化為急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）［2］。針對CMML的治療手段有限，主要包括異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）、去甲基化藥物（hypomethylating agent，HMA）、降細胞及支持治療［2］。CMML 與自身免疫性疾?。╝utoimmune disease，AID）的相關性已被證實，約30%的CMML患者可出現或既往已存在多種全身炎癥和AID［3］。迄今，罕有報道描述CMML 相關的AID，AID 對CMML 結局的影響仍存在爭議。本文就CMML患者合并AID的類型、相關機制、預后及綜合治療策略進行文獻復習和綜述。

1 CMML合并AID的表現形式

多項回顧性研究證實，CMML 相關多種全身炎癥和自身免疫性疾?。╯ystemic inflammatory and autoimmune disease，SIAD）發生率高（約30%），疾病表現呈多樣性［4］，主要為系統性血管炎、炎癥性關節炎及炎癥性皮膚?。?］。另有研究表明，風濕性多肌痛、橋本甲狀腺炎、炎癥性皮膚病、炎癥性關節炎、心包炎及炎癥性腸病是CMML 最常見的合并AID［6］。此外，部分CMML 患者可存在自身免疫性血細胞減少，其中最常見的是免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）和自身免疫性溶血性貧血［7］。部分CMML 患者僅表現風濕免疫相關指標異常如抗核抗體、類風濕因子異常等，極少數患者能診斷為AID。

2 CMML合并AID的病因和發病機制

AID 中單核細胞抗原上調，CMML 中自身抗體滴度高，提示CMML 與AID 病因存在相關性。外周血中存在>94%的經典單核細胞（CD14bright/CD16-）是CMML 的診斷標準之一［8］，類風濕關節炎、系統性硬化癥等AID 中也觀察到單核細胞CD14 的比例增加［9-10］。其他單核細胞抗原如CD33、CD68、CD54也被報道與AID 病因相關［11-12］。此外，AID 的病因為自身抗體與抗原結合后對組織或器官進行自身免疫攻擊，而CMML 患者中常出現高滴度的抗中性粒細胞胞漿抗體、抗磷脂抗體等自身抗體，也提示兩者病因的關聯［5］。然而，CMML 與AID 之間的因果關系仍存在爭議，目前存在3種假設：遺傳或環境因素導致AID 和CMML 同時發生；AID 的治療或AID 本身引起骨髓受損進而導致CMML 的發生；CMML引起炎癥介導AID的發生。

2.1 遺傳或環境因素介導AID和CMML同時發生

AID可能是具有遺傳易感性的個體在感染等多種因素影響下機體免疫功能失調而引起的疾病。CMML 臨床診斷前的意義不明克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）導致先天免疫信號通路的激活，進而產生促炎細胞因子，招募炎癥介質，可能是AID的診斷常早于CMML的原因［13］。Zhao 等［14］認為TET2、IDH1/2 和/或SRSF2突變的遺傳易感性導致了CMML合并AID的發病。一項納入404 例MDS 和CMML 患者的大型回顧性研究顯示，85 例（21%）MDS/CMML 患者合并SIAD，其中TET2 突變、IDH1/2 突變和SRSRF2突變較未合并SIAD 者更為常見［15］。TET2 編碼蛋白可催化5-甲基胞嘧啶（5mC）轉化為5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）。約50%的CMML 患者存在TET2 功能缺失型突變，炎癥反應相關通路異常上調［16］。研究表明，TET2缺失加劇先天免疫細胞介導的局部或全身炎癥反應，在動脈粥樣硬化、痛風和慢性阻塞性肺疾病中可見組織浸潤性巨噬細胞增加［17-18］。同樣參與表觀遺傳修飾的IDH1/2催化異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸，與TET2 作用于相同的胞嘧啶甲基化途徑。IDH1/2突變導致SIAD的原因可能為影響T細胞穩態和表型，導致免疫檢查點CD96 的表達降低，從而降低對自身免疫的控制［15］。近期研究發現，炎癥性疾病VEXAS 綜合征相關的UBA1 突變可能同時驅動炎癥和MDS，但CMML 患者中未見UBA1突變［19］。隨著CMML合并AID大樣本測序研究的深入，可能發現其他同時驅動兩種疾病的基因突變。多項研究提示遺傳相關AID與人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）有關，HLA-B27基因與強直性脊柱炎密切相關，與AML的易感性也有一定關聯［20］。

2.2 AID相關炎癥導致CMML

大量研究發現，AID的臨床診斷常早于CMML，原因可能是AID引起的炎癥導致骨髓微環境中先天免疫系統及促炎信號的異常激活。多種AID中單核細胞NF-κB 通路失調可產生炎性微環境［21-22］，抑制骨髓正常造血，機體通過體細胞突變促進克隆造血驅動白血病發生［23］。然而，AID 是否直接導致骨髓炎性微環境尚不明確，這一假設主要依賴于流行病學研究，存在一定的局限性。此外，細胞毒性或免疫抑制劑誘導細胞凋亡同時可能也存在“脫靶”作用，導致治療相關髓系腫瘤的風險增加，497例CMML患者中，45例（9%）為治療相關CMML，其中3例因AID接受免疫抑制治療后發生CMML［24］，但治療導致CMML難以解釋大多數CMML的發病原因。

2.3 CMML導致AID發生

CMML中單核細胞異常以及炎癥小體激活支持CMML導致AID發生的假設。單核細胞來源于骨髓中的造血干細胞，在外周血分化發育為巨噬細胞和樹突狀細胞，發揮吞噬清除、抗原遞呈、免疫監視、釋放促炎細胞因子、免疫調節和組織修復等作用。單核細胞異常與類風濕性關節炎、炎癥性腸病和多發性硬化癥等多種AID的發病機制相關。炎癥性腸病患者中巨噬細胞異常升高，促炎細胞因子過度分泌。類風濕關節炎患者的滑膜及關節液中白介素（interleukin，IL）-7 水平升高，募集并誘導單核細胞分化為促炎巨噬細胞及成熟破骨細胞［25］，釋放IL-1、IL-6、IL-12 和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等細胞因子，參與全身炎癥及關節軟骨退化。CMML患者單核細胞轉錄組分析表現出高度促炎特征，通路分析提示系統性紅斑狼瘡、1型糖尿病和Toll 樣信號轉導增加［26］，CMML 患者外周血可見促炎細胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1等升高［27］，可能引起全身炎癥進而導致AID的發生。此外，炎癥小體與多種AID的發病機制有關，研究發現老年CMML患者中NLRP3炎癥小體的激活，治療依賴和疾病嚴重程度增加［28］。

3 CMML合并AID的預后

大多數合并AID 的CMML 患者臨床分型為CMML-1，向AML 轉化風險與未合并AID 的患者相當［29］。在一項納入241例MDS和CMML患者的回顧性研究中，142例MDS/CMML 合并AID患者在第30個月時總體生存（overall survival，OS）率較未合并AID者低（69%vs.88%）［30］，在其他回顧性隊列研究中，兩組的總生存期沒有差異［29，31］。但法國一項納入123例合并AID的MDS和CMML患者的多中心研究報道，合并AID的患者較未合并AID者更可能具有高風險特征，如較差的染色體核型和較高的國際預后評分系統（international prognostic scoring system，IPSS）評分［31］。在合并AID的CMML患者中，合并ITP的患者與合并其他類型AID患者相比，OS明顯更長［4］。合并ITP 的患者中，ITP-CMML 患者的復發率更高［5］。IL-10是具有免疫調節功能的細胞因子，可抑制促炎細胞因子釋放［32］，已被證明可抑制CMML 中突變細胞增殖，低IL-10 水平是CMML 預后的獨立危險因素［27］。此外，MDS/CMML 患者中AID與心血管合并癥存在顯著關聯，但對疾病進展或生存沒有影響［33］。以上各項研究結果間的差異可能由于研究人群來源不同以及回顧性研究的局限性，有待進一步大樣本的前瞻性研究證實。

4 CMML合并AID的治療

4.1 免疫抑制治療

目前，AID 治療方式以改善癥狀的非甾體消炎藥和改善預后的免疫抑制藥物為主。類固醇激素是常用免疫抑制藥物，可減輕癥狀及控制疾病進展。髓系腫瘤合并AID 患者類固醇治療通常有效，但類固醇依賴和疾病復發的發生率很高，40%～50%的患者需啟用二線治療［5］，且反應往往短暫，此類患者接受免疫抑制治療易發生機會性感染，增加治療負擔。CMML相關血細胞減少可能因免疫抑制治療而加重，給治療選擇帶來了挑戰。ITP-CMML 患者對特發性ITP 常用的所有治療均有反應，但丙種球蛋白除外［5］。CMML相關血管炎患者接受抗風濕藥（如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤）治療的疾病復發率較類固醇和生物制劑治療更高［34］。

4.2 HMA治療

HMA 包括阿扎胞苷和地西他濱，HMA 治療CMML的總緩解率為40%～50%，完全緩解率為7%～17%［3］。目前無前瞻性研究證實HMA 對CMML 疾病進程有影響，針對49例CMML患者的全外顯子基因組測序發現，患者接受HMA治療后基因突變負荷量未見明顯減少［35］。然而，有研究表明HMA可有效治療CMML 相關的AID，合并AID 的MDS 和CMML患者接受阿扎胞苷單藥治療后，類固醇依賴患者數量減少，可減少或停止應用類固醇和/或免疫抑制劑［31］。HMA通過改變DNA甲基化和基因表達恢復造血，這種表觀遺傳機制對免疫調節的作用也可解釋其治療AID 的有效性。目前相關研究樣本量小，均為回顧性研究，仍需前瞻性研究證實HMA 對CMML相關AID的療效。

4.3 HSCT

現階段HSCT 仍是唯一可能治愈CMML 的手段。歐洲血液及骨髓移植協作組（European Group for Blood and Marrow Transplantation，EBMT）2015 年發布的迄今為止最大的回顧性研究納入了513例接受HSCT的CMML患者，移植后4年OS率為33%［36］。此外HSCT也越來越多地應用于對常規治療反應不佳的AID患者［37］，該協作組2019年發布的大型回顧性研究也證實HSCT在難治AID中的遠期預后更佳，多因素分析顯示，年齡<18歲、男性和近期移植時間與無進展生存期（progression-free survival，PFS）的改善顯著相關［38］。由于移植相關的并發癥和病死率，AID治療很少選擇HSCT，但CMML合并AID患者中HSCT 的應用或許應該更為積極，判斷患者是否應進行移植以及移植時機、預處理方案尤為重要。有研究建議移植后采用大劑量環磷酰胺治療AID以降低移植物抗宿主病的風險［13］。

4.4 靶向藥物治療

隨著新的靶向藥物如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）抑制劑、Janus 激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑、CD123 抗體等在CMML 中的應用，為CMML的治療帶來新的希望。NRAS、KRAS、CBL等RAS通路基因突變的CMML細胞對GM-CSF抑制劑具有高度敏感性，一項納入15例難治CMML患者的多中心Ⅰ期臨床試驗表明，人源化的GM-CSF單克隆抗體Lenzilumab單藥治療后4例達臨床獲益，1例骨髓緩解，總累計緩解率達33.33%［39］。JAK抑制劑也可能為RAS 通路基因突變CMML 患者帶來潛在獲益，一項Ⅰ/Ⅱ期多中心臨床試驗驗證了JAK抑制劑Ruxolitinib 的安全性及有效性，50 例CMML 患者臨床總緩解率為38%，脾腫大患者臨床總緩解率達43%［40］。CD123在CMML患者中過表達，且與疾病進展相關，一項評估靶向CD123 的抗體Tagraxofusp在CMML 患者中安全性和有效性的Ⅱ期試驗正在進行中（NCT02268253），階段性數據顯示36例患者中11%達骨髓完全緩解，基線脾腫大患者脾臟緩解率為42%［41］。然而，有臨床反應患者等位基因突變負荷沒有變化，提示Tagraxofusp 單藥治療無法改變疾病進程，仍需探索有效藥物聯合策略。此外，其他針對CMML 的免疫調節和抗炎藥物為治療帶來了新的選擇，NLRP3 抑制劑和免疫檢查點抑制劑（如Nivolumab和Ipilimumab）正在進行臨床試驗，以評估其安全性和有效性。NLRP3 抑制劑可抑制細胞因子IL-1β的產生，進而減少炎癥反應。而免疫檢查點抑制劑則可刺激免疫系統攻擊腫瘤細胞。此外，GM-CSF 抑制劑、JAK 抑制劑也是多種AID 的潛在靶標。JAK-STAT 通路信號轉導的異常調節與類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑病/銀屑病關節炎、多發性硬化癥、炎癥性腸病和強直性脊柱炎等多種AID有關。AID相關生物靶向治療如英夫利昔單抗、阿達木單抗等對MDS 或CMML 相關AID的治療有效，但合并血細胞減少者無血液學反應［31］。目前僅針對CMML 的臨床試驗較少，靶向影響炎癥的關鍵因子治療可能同時具有抗腫瘤及改善炎癥的作用，靶向藥物對CMML 合并AID 的治療效果仍有待進一步研究。

5 小 結

合并AID對CMML患者的預后及治療具有重要意義，需結合患者合并疾病評估預后，制定個性化治療策略。隨著靶向藥物在CMML 中的應用越來越廣泛，靶向藥物對CMML 合并AID 的治療效果有待進一步研究探索，仍需前瞻性研究證實相關人群的藥物療效。