丹酚酸B在帕金森病動物模型中的神經保護作用及臨床應用進展

朱 彤，曾廣紅，周 杰*

（1.蘭州大學第二臨床醫學院，蘭州 730030；2.聯勤保障部隊第九四〇醫院神經外科，蘭州 730050）

作為一種逐漸進展的神經系統變性疾病，帕金森?。≒arkinson's disease，PD）在老年人群體中的發病率較高，平均發病年齡為65歲左右[1]。帕金森病的主要病理改變是中腦黑質多巴胺（dopamine，DA）能神經元的變性死亡，導致紋狀體DA含量顯著性減少[2]。雖然確切的病因尚不清楚，但遺傳因素、環境因素、年齡老化、氧化應激等都可能參與其中[3]。PD的主要癥狀包括行動遲滯、四肢或軀體的不自覺顫抖以及軀體產生的僵硬感，這些癥狀使得患者在彎曲身體時產生了困難[4]。作為老年人群體中發病率第四高的神經系統變性疾病，在＞40歲的人群中，PD的患病率達到了0.4%。盡管生理性的多巴胺能神經元蛻變隨年齡增長而減少，但是在老年人的群體中，僅有少部分老年人患有此病，這說明年齡老化只是本病發病的促發因素。盡管遺傳因素也被認為與PD的發生有關，但僅有不到10%的患者有家族史[4]。目前，對于PD的治療主要采用藥物和手術的方法，但無法根治[5]。作為一種常見的神經系統變性疾病，PD的病因和發病機制仍需進一步研究。

丹酚酸B（salvianolic acid B，Sal B）是一種從中藥丹參中提取的酚酸類化合物，具有多種藥理作用。在帕金森病的研究中，Sal B因其潛在的神經保護作用而備受關注[6]。在抗氧作用方面，因Sal B具有多個酚羥基，這使得Sal B在抗氧化活性方面具有優勢，與此同時Sal B在清除自由基，減少氧化應激對細胞的損傷方面效果顯著[7]。在抗炎作用方面，Sal B能夠通過調節炎癥相關因子的表達來減輕炎癥，從而抑制炎癥反應[8]。在神經保護作用方面，Sal B被證實能夠保護多巴胺能神經元，減輕神經元的死亡[9]。在改善線粒體功能方面，Sal B能夠改善線粒體功能，提高細胞的能量代謝和抗氧化能力[10]。在抑制細胞凋亡方面，Sal B能夠通過多種途徑抑制細胞凋亡，延長細胞的存活時間[11]。在PD中的應用中，Sal B已被證實能夠減少黑質多巴胺能神經元的死亡，改善運動障礙，提高生活質量，其作用機制涉及抗氧化、抗炎、改善線粒體功能等多個方面[12]。盡管Sal B在PD中的潛在治療作用令人鼓舞，但目前仍缺乏足夠的人體臨床試驗數據來支持其在臨床上的廣泛應用。需要進行更多的臨床研究來驗證其在PD等神經退行性疾病治療中的效果和安全性。

1 概述

1.1 Sal B的藥理作用

作為一種從丹參（Radix Salviae Miltiorrhizae）中提取的活性成分，Sal B被廣泛用于中醫藥和現代醫學中[6]。Sal B的主要藥理作用，1）抗凝血作用：Sal B可以抑制血小板聚集和血栓形成，通過抑制凝血酶和纖維蛋白形成來發揮抗凝血作用，從而改善血液流動性[13]。2）抗炎作用：Sal B可以抑制炎癥信號通路，如阻斷炎癥介質的釋放和抑制炎性細胞的激活，減輕炎癥反應[8]。3）抗氧化作用：Sal B具有抗氧化活性，可以中和自由基、減輕細胞氧化應激，從而保護細胞免受氧化損傷[7]。4）血管擴張作用：Sal B能夠促進血管內皮細胞釋放一氧化氮（NO），進而導致血管擴張和血流改善[13]。5）保護心肌作用：Sal B能夠保護心肌細胞免受缺血再灌注損傷，減少心肌梗塞面積，改善心肌功能[13]。6）抗腫瘤作用：Sal B對一些腫瘤細胞具有抑制增殖、誘導凋亡和抗血管生成的作用，顯示出潛在的抗腫瘤活性[14]。

1.2 帕金森病的病理機制

PD是一種逐漸進展的神經系統疾病，其病理機制涉及多個方面。PD主要的病理機制，1）多巴胺神經元喪失：PD的主要特征是黑質中多巴胺能神經元的進行性退化。這種退化導致了大腦中產生多巴胺的減少，進而影響到運動控制[15]。2）氧化應激和線粒體功能受損：PD中存在氧化應激，即細胞內產生的有害自由基和氧化物質超過抗氧化防御能力。這可能導致線粒體功能受損，影響神經細胞能量產生并增加細胞死亡的風險[16]。3）炎癥反應：PD患者的大腦組織中存在炎癥反應，包括活化的神經膠質細胞和產生炎癥介質。這些炎癥反應可能在維持或加速多巴胺神經元喪失的過程中起到作用[17]。4）蛋白質代謝異常：PD與蛋白質代謝異常有關，其中一種蛋白，稱為α-蛋白，對多巴胺神經元的生存和功能起到關鍵作用。異常的蛋白質積累可能導致細胞死亡和神經系統功能受損[18]。

這些病理機制相互作用，導致PD的神經系統問題，如肌肉僵硬、運動緩慢、震顫和平衡障礙等癥狀[4]。然而，PD的具體病因仍未完全理解，因此對該疾病的研究仍在進行中，以進一步探索更深入的病理機制和開發更有效的治療方法[5]。

2 Sal B對帕金森病的神經保護作用機制

2.1 抗氧化

為了調控細胞內氧化還原信號，并且驅動組織細胞修復的關鍵因子，適量的活性氧是必須的，然而過量的活性氧可導致細胞內氧化和抗氧化之間的穩態失衡，造成組織細胞的重要分子喪失功能[19]。而大腦具有高耗能和高耗氧代謝特性，同時其具有抗氧化能力弱等其他內在因素，會導致神經元和神經膠質細胞受到氧化應激損傷的概率較高[20]。為了降低神經元和神經膠質細胞收到氧化應激損傷的概率，可以從抑制和消除自由基入手，而Sal B作為天然抗氧化劑在神經系統中可抑制和清除自由基，抑制催化活性氧生成的氧化酶活性，增強抗氧化酶活性，同時促進內源性抗氧化劑的生成[21]。研究表明用Sal B預處理SH-SY5Y細胞可顯著減少6-羥多巴胺（6-OHDA）誘導的活性氧的產生，并阻止6-OHDA引起的細胞內鈣離子的增加，數據表明，6-OHDA誘導的細胞凋亡被Sal B治療逆轉，此外，Sal B降低了細胞外信號調節激酶的激活，并誘導6-OHDA抑制的蛋白激酶C的激活，因此Sal B是有效治療PD的方法之一[22]。另外研究還發現Sal B可以激活抗氧化相關通路，發揮神經保護作用，并在體內PD模型中保留了DA能神經元功能，改善了帕金森動物模型的運動功能障礙[23]。

2.2 調控神經炎癥

在PD中，炎癥是其發生的主要驅動因素，而小膠質細胞的激活在其反應病理機制中有著不可替代的作用[24]。而Sal B在體內外可通過激活抗氧化信號通路對神經炎癥損傷起到雙重保護作用，并抑制小膠質細胞中促炎細胞因子的釋放從而調控神經炎癥，并使得星形膠質細胞的膠質細胞源性神經營養因子的表達和釋放的增加，起到神經保護作用[23]。

2.3 促進神經元分化增值

針對將人體自身成熟細胞轉化為誘導多能干細胞（iPSC）的技術在PD中的應用，研究表明iPSC誘導的神經元和神經膠質細胞分化的具有中腦特征的DA神經元在移植到PD模型的大腦中后，可以改善PD模型行為[25]。然而iPSC的神經分化速度不夠快，限制了其在PD中的應用。研究發現由于Sal B激活了AKT /GSK3β信號的相關通路，因此將Sal B加入iPSC神經分化過程中可以有效提高iPSC分化為神經干細胞的效率，同時亦可促進神經干細胞的進一步分化與增值[26]。

2.4 抑制細胞凋亡

在PD的治療中，由于中樞神經組織細胞的再生能力有限，因此需要抑制神經細胞的凋亡。研究表明，Sal B可以阻止6-OHDA誘導的PD的另一種細胞模型SH-SYSY細胞凋亡，其降低了6-OHDA誘導的Caspase-3活性和細胞色素C的釋放，從而抑制了神經細胞的凋亡[22]。除此之外，Sal B還保護了PC12細胞免受過氧化氫誘導的細胞毒性，減少細胞凋亡和超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性的喪失，也抑制了丙二醛生成、乳酸脫氫釋放和細胞內Ca2+水平和Caspase-3活性，表明Sal B對部分毒性具有神經保護作用[27]。

2.5 改善線粒體功能

線粒體是細胞的能量來源，其氧化磷酸化功能異常以及損傷后線粒體未折疊蛋白反應（UPRmt）的異?；蜓舆t激活是神經元功能喪失的重要原因[28]，而線粒體功能障礙是PD的重要致病因素之一。研究表明Sal B能減輕1-甲基-4-苯基吡啶離子所致線粒體膜電位下降和線粒體ATP合成減少，同時增加1-甲基-4-苯基吡啶離子處理后線粒體DNA及PGC-1、NRF-1、TFAM基因表達以及受損后線粒體融合相關蛋白的表達，而抑制線粒體分裂蛋白的表達[29]，因此Sal B可通過調控線粒體生物發生和線粒體融合相關蛋白實現對線粒體功能修復的良性生物效應，從而在PD中起到神經保護作用。

2.6 影響腸道菌群

腸道菌群與大腦之間存在多種途徑的生物信息雙向交流，在神經發生、神經免疫和神經內分泌等方面，腸道菌群及其代謝產物有著十分重要的作用[30]，因此其與PD的發生之間存在著非常緊密的聯系，腸道菌群異常導致的免疫功能的異常存在引發PD DA能神經元變性的可能性[31]。研究[32]表明，Sal B可降低血清中MDA水平，同時提高了具有抗炎、抑制脂多糖生成的腸道菌群的數量和密度。綜上所述，Sal B可以影響腸道微生物的種類和密度，但這個影響是否為直接影響仍存疑，在Sal B對腸道菌群的影響方面需要進行更加深入的研究。

3 Sal B在帕金森病中的臨床應用

3.1 Sal B治療帕金森病的功效分析

目前，PD的主要治療藥物是多巴胺類藥物、抗膽堿能藥物等，然而，長期使用這些藥物可能會出現療效減退、副作用增多等問題[33]。Sal B作為一種具有神經保護作用的中藥提取物，可以作為輔助藥物與常規治療藥物聯合使用，以增強療效、減少副作用。臨床研究表明，Sal B聯合多巴胺類藥物能夠顯著改善PD患者的運動功能、提高生活質量，同時Sal B還能夠減輕多巴胺類藥物引起的副作用如異動癥等。

結合臨床診療實踐與PD的機制等認知，可以提出PD的主要病因位置位于腦部，其病理狀態為腎精空虛，不能充養腦髓的病癥，體內有瘀血存在，導致血行不暢，因此提出PD的根源在腎虛[34]。根據現有研究發現丹參作為使用頻數最多的中藥之一，起到了活血化瘀的作用，同時具有神經保護作用[34]。

3.2 療效與安全性

Sal B在PD中常作為藥物成分應用于臨床實踐中，其具有多種臨床療效和應用。Sal B具有收縮血管和增加血小板聚集功能，可用于急性出血和止血過程的調節，可以促進皮膚創面的愈合過程[13]。其具有收斂作用，可以縮小血管和減少滲出，從而加速創面的愈合和修復[13]。Sal B可抑制炎癥反應，減少炎癥細胞介導的損傷和炎性因子的釋放[8]。它還具有抗菌和抗病毒活性，通過抑制炎癥介質的釋放和炎癥反應的發生來減輕炎癥癥狀。Sal B具有顯著的抗氧化活性，可以中和自由基、減輕氧化應激反應，在預防和治療慢性疾病相關的氧化損傷方面具有潛力[7]。

Sal B的臨床應用療效和推薦劑量可能因具體疾病、個體差異和藥物配伍等因素而有所不同。此外，Sal B作為中藥成分，常作為中藥制劑中的一個組分，具體療效還需結合藥物的配伍和具體配方來綜合評估治療效果。

4 總結與展望

Sal B是丹參中最豐富的活性丹酚酸中的一種抗氧化劑，其作為一種具有神經保護作用的中藥提取物，在PD中具有一定的臨床應用價值。本文對Sal B的藥理作用與PD的病理機制進行了概述，從抗氧化作用、改善線粒體功能、調控神經炎癥、抑制細胞凋亡、促進神經元分化與增值和影響腸道菌群六個方向總結了Sal B對PD的神經保護作用機制。同時Sal B在PD的臨床應用中進行了功效分析，療效與安全性分析。臨床研究[34]表明，Sal B聯合常規藥物治療PD能夠提高療效、減少副作用；術前及術后給予Sal B能夠降低手術并發癥的發生率、縮短術后恢復時間。然而，目前關于Sal B在PD中應用的臨床研究數量和質量仍有限，需要進一步開展大樣本、長期隨訪的臨床試驗來驗證其療效和安全性。同時，對于Sal B的作用機制也需要進一步深入研究，為其在PD等神經退行性疾病中的治療提供更可靠的依據?？紤]將Sal B與其他神經保護藥物或治療方法進行聯合應用，以提高治療效果、改善患者的生活質量。由于具體疾病、個體差異和藥物配伍會對Sal B的劑量造成影響，因此對于Sal B的劑型改進、給藥途徑等方面也需要進一步研究，以便更好地滿足臨床需求。