BRAF V600E突變非小細胞肺癌患者全程管理的研究進展

楊 淋,王玉波

(重慶大學附屬江津醫院呼吸與危重癥醫學科,重慶 402260)

肺癌是目前世界范圍內發病及死亡人數最多的惡性腫瘤[1],其中約85%的患者為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[2]。鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)突變在NSCLC中的檢出率為1.5%～3.5%[3],其與NSCLC的不良預后有關[4-5]。近年來BRAF及其通路逐漸成為肺癌精準治療的新焦點之一,關于BRAF V600突變的NSCLC患者的化療、靶向、免疫治療及其全程管理的研究層出不窮,本文對國內外的研究進展進行綜述,為開展相關患者的全程管理提供理論依據。

1 BRAF概述

BRAF是一種原癌基因,位于7號染色體,主要參與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)級聯反應,在細胞的生長、繁殖中發揮了重要作用[6]。BRAF突變在惡性實體瘤中的發生率約占7%[7],在肺癌的檢出率為1%～3%,以肺腺癌最多見[8]。根據激活RAS信號的機制和激酶活性將 BRAF突變主要分為3類：Ⅰ類為RAS激酶非依賴性,擁有高激酶活性單體,在BRAF突變NSCLC患者中占比最高,約為32%,BRAF V600E突變就屬于該類;Ⅱ類為RAS激酶非依賴性,擁有激酶活性的二聚體,在BRAF突變NSCLC患者中約占21%;Ⅲ類為RAS激酶依賴性,不具有激酶活性異源二聚體,在BRAF突變NSCLC患者中約占12%[9]。

目前,關于BRAF突變NSCLC患者的部分臨床特點尚有爭議。有回顧性研究指出,BRAF V600E突變肺癌患者多為不吸煙的女性患者,且80%具有微乳頭樣的特征[10],但另一項薈萃研究則給出了相反的結論[11]。目前已有研究發現,BRAF突變在肺腺癌的患者中最常見,其檢出率為4.9%,而在鱗癌中的檢出率僅為0.3%[12]。BRAF V600E突變與NSCLC患者不良預后的關系已達成共識[13-14]。

2 BRAF突變患者的治療

2.1 化療

化療仍是治療NSCLC最主要手段之一,但其在BRAF突變患者中的療效不盡人意。一項入組了17 664例NSCLC患者的前瞻性隊列臨床研究證實,基于紫杉醇的一線化療方案在治療BRAF V600E突變患者的無進展生存期(progression free survival,PFS)僅為4.2個月[15]。中國的一項真實世界研究納入65例BRAF突變NSCLC患者,發現含培美曲塞的化療方案治療BRAF V600E突變與BRAF非V600E突變患者的PFS均為5.4個月,但紫杉醇方案的PFS僅為1.5個月[16]。

2.2 免疫治療

以色列的一項多中心回顧研究發現,BRAF V600E突變NSCLC患者中程序性死亡受體配體1 (programmed cell death-Ligand 1,PD-L1)的高表達 (腫瘤細胞陽性比例分數≥50%)比例為42%,但使用免疫治療的客觀緩解率(objective response rate,ORR)僅為28%[17]。有回顧研究也指出,二線使用納武利尤單抗治療BRAF突變NSCLC患者的總生存期(overall survival,OS)為10.3個月,ORR僅為19.6%[18]。另一項大樣本回顧性研究(IIMMUNOTARGET)也得到了類似的結論,免疫治療的中位PFS為3.1個月,中位OS為13.6個月[19]。中國一項納入34例NSCLC患者的研究指出,接受免疫聯合化療治療BRAF V600E突變患者的中位PFS達到12.6個月,ORR為44%[20]。免疫治療在BRAF突變NSCLC患者中的療效還需要前瞻性的大樣本臨床研究做進一步探索。

2.3 靶向治療

達拉非尼是一種強效、選擇性的BRAF突變激酶抑制劑。國際多中心、前瞻性Ⅱ期臨床研究(BRF113928)發現,達拉非尼單藥治療Ⅳ期BRAF V600E突變NSCLC患者中,研究者和獨立評審委員會評估的ORR均為33%,疾病控制率(disease control rate,DCR)分別為58%和53%,中位PFS為5.5個月和5.5個月,中位OS為15.4和12.7個月;不良事件(adverse event,AE)多為1～2級,僅需對癥治療就可緩解[21]。

BRAF抑制劑治療BRAF V600E突變NSCLC的療效有限,而BRAF和絲裂原活化的細胞外信號調節激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase,MEK)是MAPK通路上下游的重要靶點,有研究證實同時抑制BRAF和MEK靶點可增強對MAPK通路的抑制作用[22]。曲美替尼是一種MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制劑,在BRAF 113928研究中既往接受過化療的患者使用達拉非尼聯合曲美替尼的ORR為68.4%,研究者和獨立評審委員會評估的中位PFS為9.7個月和8.6個月;延長隨訪后更新的生存分析顯示：中位OS為18.2個月,5年OS率為19%[23-24];初治BRAF V600E突變NSCLC患者中,研究者和獨立評審委員會評估的中位PFS為10.9個月和14.6個月,估算中位OS達24.6個月,延長隨訪后的更新數據分析顯示：中位OS為17.3個月,5年OS率為22%;AE整體多為1～2級,12%的患者因AE中斷治療[24-25]。近年也陸續有研究進一步證實了達拉非尼聯合曲美替尼治療BRAF V600E突變NSCLC患者的療效及安全性可靠[21,26],且對比含鉑雙藥化療可明顯延長患者的OS(34.7個月vs.9.7個月,P<0.01)[27]。2022年世界肺癌大會上,一項前瞻性探索達拉非尼聯合曲美替尼治療中國BRAF V600E突變NSCLC患者的Ⅱ期研究數據公布。該研究共入組了20例初治和經治的BRAF V600E突變NSCLC患者,研究者和獨立評審委員會評估的ORR均為75%,因隨訪時間較短,中位PFS和OS均未達到,整體安全性可管可控[28]。2023年歐洲肺癌大會上,一項探索達拉非尼聯合曲美替尼對比其他治療用于BRAF突變患者的真實世界研究公布,回顧分析了中國129例BRAF突變NSCLC患者的基線特征,比較了不同治療方案(化療、免疫和靶向)的療效。達拉非尼聯合曲美替尼一線治療組中位PFS達到了25個月,優于化療、免疫等治療組的8～11個月,這與既往西方人群中的數據具有一致性[29]?；谏鲜鲅芯拷Y果,國內外指南均優先推薦達拉非尼聯合曲美替尼用于BRAF V600E突變 NSCLC患者的一線及后線治療[30-31]。2023年3月,達拉非尼聯合曲美替尼進入國家醫保目錄,也進一步減輕了患者的經濟負擔。

BRAF V600E突變被發現是奧希替尼的耐藥機制之一[32]。近幾年陸續有個案報道,在奧希替尼耐藥后BRAF V600E突變NSCLC患者聯合達拉非尼和曲美替尼后,有較好的療效及安全性[33-36]。但目前尚缺少相關大樣本、前瞻性的臨床研究進一步驗證其有效性及安全性。

3 耐藥機制及策略

達拉非尼和曲美替尼治療BRAF V600E突變NSCLC患者的耐藥機制較為復雜。目前的研究發現,耐藥主要由磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)和RAS-RAF-MEK通路介導,NRAS突變、KRAS突變、BRAF擴增、細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated protein kinases,ERK)1/2突變及胰島素樣生長因子1受體(insulin-like growth factor 1,IGF-1R)過表達等在耐藥中發揮了重要作用[37-40]。

關于克服達拉非尼和曲美替尼耐藥后的治療策略已有探索。1例74歲肺腺癌的女性NSCLC患者,基因檢測提示BRAF V600E突變,使用18個月達拉非尼耐藥后,檢測PD-L1陽性(90%),患者接受了帕博利珠單抗單藥治療后病灶明顯縮小,癥狀緩解[41]。MATCH-R研究中,1例患者在達拉非尼和曲美替尼耐藥后,先接受化療后又接受了達拉非尼和曲美替尼的治療;另1例患者在達拉非尼和曲美替尼耐藥后,先后行免疫治療和化療,隨后序貫達拉非尼和曲美替尼治療;2例患者均在達拉非尼和曲美替尼的“再挑戰”中取得臨床獲益[37]。目前,化療或免疫治療已被美國國立綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network,NCCN)指南推薦用于治療達拉非尼聯合曲美替尼耐藥的患者。還有部分新藥處于研究階段,期待后續的大樣本量臨床研究驗證其療效及安全性[42-44]。對于局部進展后的NSCLC患者,也可在繼續服用達拉非尼和曲美替尼的基礎上聯合局部治療[45]。

4 小 結

近年來,臨床對BRAF V600E突變的NSCLC患者重視程度日益增高。BRAF突變的檢測方法主要有Sanger測序、RT-PCR及二代測序(next-generation senquencing,NGS)。達拉非尼聯合曲美替尼已受到各項指南推薦用于一線及后線治療BRAF V600E突變NSCLC患者。目前上述兩個靶向藥物聯合方案的耐藥機制尚不完全清楚,期待未來更多的基礎及臨床研究了解其耐藥機制及其克服策略。