亞麻醉劑量艾司氯胺酮對剖宮產患者術后痛覺過敏及產后抑郁的影響

敖 利,甘建輝,喻文立,白耀武,史金麟△

(1.唐山市婦幼保健院麻醉科,河北唐山 063000;2.唐山市人民醫院麻醉科,河北唐山 063000;3.天津市第一中心醫院麻醉科,天津 300192)

剖宮產術后產婦因急性疼痛、手術創傷、新生兒喂養、剖宮產并發癥、社會因素等多種原因易產生焦慮、抑郁等負面情緒,對產后恢復及新生兒撫養造成不利影響,還可能發展成為產后抑郁[1]。產后抑郁癥的發病率呈現逐年增高趨勢,發生率為7.6%～39.0%[2],在中國,超過16%的女性在懷孕期間和分娩后出現抑郁癥[3]。全身麻醉剖宮產術中最常用的麻醉誘導及維持的阿片類藥物為瑞芬太尼,作為一種超短效μ-阿片類受體激動劑,全身麻醉術后瑞芬太尼痛覺過敏不僅降低了阿片類藥物的鎮痛效果,導致使用鎮痛藥物劑量的增大,還易引起全身麻醉蘇醒期躁動,引起術后疼痛,增加患者術后焦慮和不良情緒[4-5]。因此減輕瑞芬太尼誘導的痛覺過敏可能有助于緩解術后急性疼痛,降低抑郁、焦慮發生率。產后抑郁癥的發病機制目前仍未完全闡明,可能的因素包括妊娠、分娩、社會因素等。血清中同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平的升高與抑郁癥的關系密切,且抑郁癥狀的嚴重程度與 Hcy水平呈正相關[6]。

艾司氯胺酮是新型的麻醉鎮靜鎮痛藥物,作為非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑,可通過作用于 NMDA 受體及阿片受體發揮麻醉與鎮痛作用[7]。目前,對艾司氯胺酮在產婦術后痛覺過敏及全身麻醉后產后抑郁的應用研究尚少,而且在其鎮痛及抗抑郁的同時,是否會對Hcy水平產生影響,目前尚缺乏進一步研究。本研究旨在探討全身麻醉剖宮產術中單次應用亞麻醉劑量艾司氯胺酮是否能夠減輕瑞芬太尼誘導的痛覺過敏反應,降低產后抑郁發生率,觀察其對血清Hcy水平的影響,進一步探討其抗抑郁作用的相關機制;為全身麻醉剖宮產術后降低痛覺過敏及產后抑郁的防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2021年2月到2022年10月在唐山市婦幼保健院行全身麻醉剖宮產的產婦50例,根據隨機數表法將其分為艾司氯胺酮組及對照組,每組25例。入選標準：(1)年齡21～40歲、美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級、妊娠時間≥36周;(2)產婦能與隨訪者進行良好溝通;(3)無循環系統、呼吸系統、內分泌系統及血液系統疾病和肝腎疾病;(4)無嚴重妊娠合并癥,擬行擇期剖宮產術;(5)同意參與研究并簽署臨床研究知情同意書,本研究經醫院倫理委員會批準(批準號：2021-047-01)。 排除標準：(1)拒絕全身麻醉或飽胃急診患者;(2)重要臟器嚴重病變者;(3)既往精神疾病及精神藥物使用史;(4)對艾司氯胺酮過敏者,拒絕參加試驗者。剔除標準：術中出現大出血、嚴重低血壓、羊水栓塞等嚴重不良事件者。各組研究對象均適應性良好且術中未發生嚴重不良事件,無病例剔除。如果按照產后抑郁發生率計算,樣本量將非常巨大,本研究根據艾司氯胺酮干預對瑞芬太尼痛覺過敏的影響,并預設10%的失訪率,最后確定所需樣本量為50例。

1.2 方法

1.2.1麻醉方法

入選產婦常規術前禁食禁飲,入室后進行心電圖(ECG)、血壓(BP)、脈搏氧飽和度、呼氣末二氧化碳分壓(PetCO2)和腦電雙譜指數(BIS)監測。分組情況及受試藥物均被密封在標有患者編號的信封內。兩組患者均由同一組手術醫生進行外科操作、同一組麻醉醫生進行圍術期麻醉管理。待消毒鋪巾后,采用丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、瑞芬太尼1.0～2.0 μg/kg及順式阿曲庫銨0.15 mg/kg快速進行全身麻醉誘導并行氣管插管,氣管插管后機械通氣吸入氧濃度(FiO2)60%,潮氣量 6～8 mL/kg,呼吸頻率12次/min,調整呼吸機參數維持PetCO235～45 mmHg。術中采用丙泊酚5～8 mg·kg-1·h-1和瑞芬太尼0.2～0.3 μg·kg-1·h-1持續泵注,并根據手術需求給予順式阿曲庫銨維持麻醉深度及肌松,麻醉深度采用BIS監測并維持數值在40～60。

在胎兒娩出后10 min,艾司氯胺酮組和對照組患者分別由不知情的麻醉醫師給予艾司氯胺酮0.2 mg/kg(生理鹽水稀釋至10 mL)和安慰劑(等量生理鹽水)緩慢靜脈注射。術畢停用麻醉藥物,當患者呼之睜眼,能抬頭5 s、潮氣量>6 mL/kg、呼吸頻率>10次/min時拔除氣管導管,并送至麻醉后監測治療室(PACU)觀察2 h。

1.2.2監測指標

比較兩組患者一般資料、手術及麻醉相關情況并記錄兩組患者拔管時間。在PACU采用視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)評價疼痛程度(無痛為0分,劇痛為10分),術后第1小時內每15分鐘評價1次,第2小時每30分鐘評價1次。當患者VAS≥4分或有鎮痛要求者給予嗎啡1 mg緩慢靜脈注射,10 min后可重復。觀察2 h后啟動靜脈自控鎮痛,患者VAS<4分后送返病房。記錄術后拔管時間,術后停用麻醉藥物到首次出現VAS≥4分間隔時間;注射完嗎啡到VAS<4分所需時間,術后2 h內各時間點VAS得分及嗎啡總用量。評價術前1 d、術后1 d、術后4 d及術后1個月患者愛丁堡產后抑郁量表(EPDS)評分,采用四級評分,其中包括10個條目,總分為30分;EPDS得分≥10分為陽性。于術前1 d、術后1 d及術后4 d采集患者靜脈血3 mL注入含有乙二胺四乙酸(EDTA)的采血管中,3 000 r/min離心10 min,分離上層血清待檢,用循環酶法測定各時間點患者血清Hcy水平。

1.3統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者一般情況及術后恢復期情況比較

兩組患者年齡、體重、ASA分級、手術持續時間及失血量比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般情況的比較

2.2 兩組患者拔管時間及術后疼痛情況比較

兩組患者術后拔管時間差異無統計學意義(P>0.05);與對照組相比,艾司氯胺酮組患者停藥后首次疼痛(VAS≥4分)時間延長,而從注射嗎啡至VAS<4分所需時間縮短(P<0.05);艾司氯胺酮組患者PACU嗎啡使用量低于對照組(P<0.05),見表2。兩組患者術后2 h VAS評分差異無統計學意義(P>0.05);與對照組相比,艾司氯胺酮組患者術后15 min、30 min、45 min、1 h、90 min VAS評分均降低(P<0.05),見表3。

表2 兩組患者拔管時間及PACU中疼痛相關指標比較

表3 兩組患者術后VAS評分比較分)

2.3 兩組患者術后EPDS評分及血清Hcy水平比較

兩組患者術前EPDS評分差異無統計學意義(P>0.05),艾司氯胺酮組產婦剖宮產術后1 d和術后4 d EPDS評分低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),兩組患者術后1個月EPDS評分差異無統計學意義(P>0.05)。與術前相比,對照組產婦術后1 d、4 d和術后1個月的EPDS評分均較產前升高(P<0.05),而艾司氯胺酮組在術后4 d EPDS評分高于術前(P<0.05),術后1 d和術后1個月EPDS評分與術前比較差異無統計學意義(P>0.05),見表4。兩組患者術前血清Hcy水平差異無統計學意義(P>0.05);術后1 d和術后4 d艾司氯胺酮組血清Hcy水平均低于對照組(P<0.05),見表5。

表4 兩組患者EPDS評分比較分)

表5 兩組患者血清Hcy水平比較

3 討 論

產后抑郁是一種常見的產褥期精神障礙性疾病,主要表現為情緒低落、煩躁不安、易激惹、喪失興趣等[8]。產后抑郁的危害較為嚴重,不僅給產婦及其家屬帶來傷害,而且也可能對嬰兒的社會情感發展和早期認知功能造成阻礙。此外,曾患產后抑郁的產婦在5年內再次發生抑郁的風險為健康人的兩倍,且在下次妊娠時出現抑郁的風險高達50%[9]。產后抑郁癥的發病機制目前尚未完全闡明,可能與妊娠、分娩、社會因素及機體內細胞因子的變化有關[10-11]。

剖宮產手術的不良結局和手術創傷可能會增加產婦的心理壓力,導致產后抑郁的風險增高,剖宮產手術和產后抑郁風險之間存在潛在的聯系機制[1,12]。全身麻醉剖宮產中常用的瑞芬太尼具有起效快速,消除半衰期短等特點,其產生強烈鎮痛效應的同時,伴隨出現神經適應,表現為相互關聯的阿片類藥物耐受性和痛覺過敏現象,可表現為異常的疼痛,同時伴隨肌陣攣、譫妄、驚厥等反應[13]。目前瑞芬太尼引起痛覺過敏的機制尚不明確,有研究表明瑞芬太尼輸注期間脊髓N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體被激活且功能增強,神經元興奮性提高,使得疼痛中樞敏化[14-16]。艾司氯胺酮通過阻斷背根節和脊髓NMDA 受體活性,降低傷害性刺激傳遞,對瑞芬太尼誘發的原發和繼發痛覺過敏有一定的抑制作用[17-18]。有研究表明,麻醉誘導前超前應用艾司氯胺酮 0.25 mg/kg,可降低術后機械痛敏面積,延長首次使用舒芬太尼時間及減少術后舒芬太尼總消耗量[19]。而BORNEMANN-CIMENTI等[20]研究發現小劑量艾司氯胺酮在減少術后阿片類藥物用量和痛覺過敏方面與常規劑量相當,且術后不良反應更少。本研究中艾司氯胺酮組產婦術中應用艾司氯胺酮,患者PACU術后嗎啡使用量更少,疼痛評分更低,鎮痛效果更優,結果與李曉玲等[21]的研究結果一致。

同時,艾司氯胺酮具有較強的抗抑郁作用[22-23],作為新型抗抑郁藥物,已經應用于成年難治性抑郁癥患者的治療中。YAO等[24]研究發現,剖宮產手術中使用亞麻醉劑量氯胺酮可改善產婦術后1周內的焦慮抑郁狀態,但術后2周和4周的抑郁發生率差異無統計學意義(P>0.05)。一項納入2 087例病例的meta分析顯示,剖宮產圍手術期單次靜脈注射亞麻醉劑量氯胺酮產婦產后1周內產后抑郁的評分及患病率均明顯降低,但產后4周產后抑郁評分差異無統計學意義[25]。而本研究中艾司氯胺酮組術后1 d和術后4 d EPDS評分比對照組更低,而術后1個月的EPDS評分未見明顯差異。艾司氯胺酮抗抑郁機制主要的作用機制是通過持續阻斷NMDA受體,增加腦源性神經營養性因子(BDNF)的釋放,進而改善神經可塑性和突觸的形成等[26]。Hcy是一種神經毒性氨基酸,屬于單胺類神經遞質,與心血管疾病和精神神經系統疾病如抑郁癥的關系密切[27]。既往研究顯示,機體內Hcy水平升高可以阻止單胺神經遞質代謝,從而引起抑郁癥。而Hcy≥10 mmol/L是產后抑郁的危險因素(P<0.05),且可影響EPDS評分(P<0.05),表明分娩后血清Hcy水平升高可能是產后抑郁的危險因素,且檢測分娩后Hcy水平有助于產后抑郁癥的預測[6,28]。同樣,AISHWARYA等[29]發現抑郁癥狀的嚴重程度與Hcy水平呈正相關。Hcy可通過NMDA受體發揮作用,而海馬基質星形膠質細胞中Hcy和谷氨酸合成的增加可以減少NMDA受體的表達或增加其磷酸化形式[30]。本研究發現艾司氯胺酮組產后Hcy水平降低,EPDS評分低于對照組,證明氯胺酮的抗抑郁作用可能與降低Hcy水平和抑制其作用發揮有關。

嬰兒相對劑量(RID)是評估嬰兒暴露風險的常用措施,RID<10%通常被認為是可以接受的[31]。雖然目前尚缺乏大量的氯胺酮母乳轉移的循證醫學研究;但2022年的一項研究報道稱0.5、1.0 mg/kg劑量的氯胺酮的平均RID分別為0.650%和0.766%,表明氯胺酮具有較低的泌乳風險[32]。 而且考慮到氯胺酮較低的口服生物利用度[33],因此認為嬰兒暴露量是極低的。而另一項回顧性研究證明哺乳期婦女使用氯胺酮是安全的,且鼓勵和支持不間斷的母乳喂養[34]。

綜上所述,亞麻醉劑量艾司氯胺酮能減輕全身麻醉剖宮產術后瑞芬太尼導致的痛覺過敏,且對產后抑郁的發生有一定預防作用,同時能降低血清Hcy水平,可能與其抗抑郁作用機制有關。