抗IgE 單克隆抗體聯合變應原特異性免疫治療的應用進展

李淑嫻 劉金玲 何 靜綜述 陳志敏審校

浙江大學醫學院附屬兒童醫院呼吸科 國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心（浙江杭州 310052）

過敏性疾病包括哮喘、變應性鼻炎、食物過敏、特應性皮炎和嚴重過敏反應，是兒童最常見的慢性疾病之一，通常會持續到成年，對家庭和社會產生一定影響，并明顯增加直接醫療費用和間接經濟負擔[1]。

過敏性疾病的治療方法包括回避變應原、藥物對癥治療和變應原特異性免疫治療（allergen immunotherapy，AIT）。AIT是目前唯一可能改變過敏性疾病自然進程的對因治療方法，主要通過在一定的周期內反復接觸變應原并逐漸增加劑量，最終達到免疫耐受的目的[2]。其誘導免疫耐受的機制與抑制固有免疫（DC2和ILC2細胞）和適應性免疫（如Th2、Th2A和Tfh細胞）的各種促炎反應，誘導調節性細胞（如DCreg、產生IL‐10的ILCs、Treg和Breg細胞）抑制效應T 細胞反應，誘導IgG 4 等阻斷抗體產生有關[3]。目前已成為變應性鼻炎、哮喘、昆蟲毒素過敏、食物過敏的有效治療方法[2,4‐5]。但AIT 并非對所有患者均有效，且存在潛在不良反應、治療時間長、依從性差等諸多弊端[2,4‐6]。因此，有必要開發更安全的方法，以降低風險并提高療效和患者依從性。

IgE 作為參與I 型變態反應的核心環節，抗IgE治療已被先后用于多種IgE 介導的過敏性疾病?？笽gE 單克隆抗體是一種具有高度特異性及結合性的重組DNA來源的人源化單克隆抗IgE抗體，可特異性結合IgE Fc部分CH3結構域，導致游離IgE顯著降低，阻止IgE 與效應細胞（如：嗜堿性粒細胞和肥大細胞）表面IgE的高親和力受體FcεRI結合，同時下調效應細胞表面FcεRI 的表達，進而抑制IgE 介導的過敏級聯反應，從而減輕過敏癥狀[7‐8]。近年來，抗IgE 單克隆抗體先后被批準用于治療≥6 歲中至重度過敏性哮喘和≥12 歲慢性蕁麻疹患兒[7‐8]，同時其作為AIT 的輔助治療也受到廣泛關注，并顯示出良好的療效與應用前景。

1 抗IgE單克隆抗體在皮下AIT中的應用

變應原皮下特異性免疫治療(subcutaneous immunotherapy，SCIT)是AIT中最常用的一種方法。SCIT 治療變應性鼻炎、變應性結膜炎、過敏性哮喘的安全性和有效性已得到證實，但并非100%患者均有效，多數需要數月的治療才能得到緩解，潛在的不良反應亦不容忽視[6]，其嚴重程度受到給藥方案、個體易感性和變應原提取物特征的影響。據統計，全身不良反應在常規SCIT 中發生的概率為0.1%，而在沖擊、集群SCIT 中發生顯著增加，甚至可以高達34%以上，劑量遞增階段比維持階段發生更頻繁[6]。為提高療效與安全性，許多臨床試驗對抗IgE單克隆抗體在SCIT中的應用進行了研究[9‐16]。

1.1 提高療效

抗IgE單克隆抗體聯合SCIT對改善患者癥狀具有顯著療效，可能與聯合治療阻斷IgE與B細胞表面的CD 23 分子結合，完全且持續抑制變應原‐IgE 復合物的結合有關[17]。Kuehr 等[9]研究顯示在變應性鼻炎患兒中聯合治療較單獨SCIT 組能顯著減輕癥狀負荷評分、癥狀嚴重程度、縮短過敏癥狀天數及使用緩解藥物天數。Kopp等[11]研究顯示，在變應性鼻炎、結膜炎合并哮喘的患者中聯合治療對改善鼻炎、結膜炎癥狀，控制哮喘和提高生活質量均優于單獨SCIT組。

1.2 提高安全性

研究表明聯合治療可減少SCIT 期間的局部及全身不良反應，提高SCIT的耐受性。Casale等[13]在變應性鼻炎患者中發現聯合治療使SCIT 相關的不良事件的數量、范圍和嚴重程度均顯著改善，特別是使SCIT 沖擊治療引起的過敏反應風險降低了5倍。同樣，Kamin等[10]發現聯合治療使患者SCIT注射部位紅腫的發生率明顯降低。

1.3 擴大適應群體

對于中度至重度持續哮喘患兒，抗IgE 單克隆抗體治療有效，但其價格昂貴，療程尚不明確；雖然AIT 是目前唯一能夠改變過敏歷程且可獲得長期療效的方法，但為避免AIT 應用中發生嚴重不良事件，嚴重的或未控制的哮喘仍是其應用禁忌癥之一。使用抗IgE 單克隆抗體控制中重度持續哮喘癥狀可為后續SCIT治療提供安全應用的橋梁[14‐15，18]，擴大了AIT的適應群體。國內有研究表明，抗IgE單克隆抗體與SCIT 聯合應用可有效改善哮喘患兒癥狀、提高生活質量、減少急性發作次數及減少吸入性糖皮質激素（ICS）用量，對于共患病的改善也有一定療效，提高了SCIT的耐受性和依從性[16]，提示聯合治療可用于中重度持續哮喘及多敏或高度致敏患者。

2 抗IgE單克隆抗體在口服AIT中的應用

食物過敏是一個重大的公共衛生問題，困擾著全球4.8%～13.0%的人口[5]。目前標準的治療包括回避和針對急性反應的藥物治療，但存在較大的局限性，急需有效且耐受性好的食物過敏治療方案。最新研究表明，食物口服免疫治療（oral immunotherapy，OIT）對牛奶、雞蛋、花生、小麥等過敏具有較好的前景，但在治療的任何階段仍有較大概率發生輕度到重度的過敏反應，約10%～20%的受試者由于不良反應(最常見的是慢性腹痛)而退出OIT 試驗[5]。OIT 方案一般從初始口服食物激發(oral food challenge，OFC)開始，然后是初始劑量遞增(initial dose escalation，IDE)、積累和維持階段。因此亟待開發一種更安全、更方便的治療方案，其中研究最多的是使用抗IgE單克隆抗體[5]。

2003 年，Leung 等[19]首次利用抗IgE 單克隆抗體(TNX‐ 901，talizumab)開展隨機雙盲安慰劑對照治療食物過敏的臨床試驗，該研究表明，TNX‐901能將引起癥狀所需的花生劑量從178 mg 增加到2 805 mg。雖然TNX‐901沒有進一步研發，但仍是一個重要的研究證據。此后陸續有抗IgE 單克隆抗體作為食物OIT輔助治療的研究報道[20‐31]。這些試驗在研究設計、OIT劑量和抗IgE單克隆抗體劑量和持續時間方面存在差異。迄今為止，臨床試驗主要集中于牛奶、花生和多過敏原OIT[5]。在此，我們回顧一些關鍵研究，這些研究驗證了抗IgE 單克隆抗體在提高食物過敏原OIT的安全性和有效性方面的潛在益處。

2.1 牛奶OIT

多項牛奶OIT研究表明，將抗IgE單克隆抗體加入OIT 可以更快速地增加劑量，減少劑量相關的不良反應，增加耐受性，縮短到達維持劑量所需的時間，但并不能完全避免不良反應發生[20‐23]。Nadeau等[20]報道的不良反應發生率為1.8%；Wood 等[21]發現聯合治療與OIT單獨治療相比，兩組在第28個月10 g OFC 通過率及32 個月的10 g OFC 耐受率均無顯著差異；Martorell‐Calatayud 等[23]研究顯示60%的牛奶OIT和33%的雞蛋OIT在停止抗IgE單克隆抗體后出現不良反應增加。

2.2 花生OIT

Schneider等[24]研究發現，所有花生過敏兒童都能達到500 mg IDE的目標劑量，92%患兒在停用抗IgE單克隆抗體12周后耐受8 g花生。不良反應雖有發生，但大多數是輕微的。隨訪研究顯示54%患兒在第72 個月食用了花生[25]。Brandstrom 等[26]發現聯合治療使所有人都達到了2 800 mg花生蛋白的維持劑量，但只有39%患兒能夠在停用抗IgE 單克隆抗體12 周后耐受這一劑量。多數不良反應為輕度，全身不良反應發生率為0.3%(其中91%發生在停用抗IgE 單克隆抗體后)。52%的患者在停用抗IgE 單克隆抗體后癥狀復發，其中6例無法停用抗IgE單克隆抗體，6 例退出。同樣的，第一個關于花生OIT 聯合抗IgE 單克隆抗體的多中心隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，接受抗IgE單克隆抗體的患兒無論在IDE階段還是停用抗IgE 單克隆抗體后均能耐受更高劑量的花生[27]。

2.3 多種食物OIT

研究顯示高達45%食物過敏患者對多種食物過敏[5]。與單一食物過敏患兒相比，多種食物過敏患者面臨著更多的挑戰，這與其OIT 治療時間延長和發生嚴重不良反應風險增加有關，因此抗IgE 單克隆抗體聯合OIT 對多種食物過敏患兒獲益會更大[30]。一項多種食物OIT 聯合抗IgE 單克隆抗體的研究顯示雖然大約50%的患兒在IDE 期間有癥狀，但76%能夠耐受總食物蛋白1 250 mg的最大劑量；所有人在OIT 2個月時對過敏原的耐受性都增加10倍；不良反應雖有發生，但94%是輕微的[28]。Andorf等[29]發現與安慰劑組相比，抗IgE 單克隆抗體組能耐受更高的IDE中位劑量并更快達到維持。

3 抗IgE單克隆抗體在昆蟲毒素AIT中的應用

在美國，昆蟲叮咬引起的全身反應的發生率為0.5%～3.3%，在歐洲為0.3%～7.5%，而其中致命過敏反應病例所占比例高達20%[32]。昆蟲毒素免疫治療(venom immunotherapy，VIT)是預防昆蟲叮咬過敏反應最有效的方法，它適用于有昆蟲叮咬全身反應史和皮膚或體外試驗中存在毒素特異性IgE 的個體[32‐33]。但VIT 存在嚴重不良事件的風險，這些風險與肥大細胞相關疾病、VIT劑量快速增加、基礎胰蛋白酶水平高和嗜堿性粒細胞活化有關[4]。當VIT過程中反復出現不良事件時，可以考慮使用抗IgE單克隆抗體[4]。

目前尚缺乏抗IgE 單克隆抗體聯合VIT 使用的隨機對照試驗及臨床研究，但已有兩者聯合使用的病例報道[34‐37]。Droitcourt等[34]報道了3例在VIT沖擊治療中經歷嚴重過敏反應青少年病例，但在抗IgE單克隆抗體預處理后再次行VIT沖擊治療均獲得良好耐受，并在VIT維持期不需繼續注射抗IgE單克隆抗體。Stretz 等[37]回顧性研究發現聯合治療使患者在停用抗IgE單克隆抗體后仍對VIT持續耐受，而單獨VIT組均因反復的全身過敏反應不得不永久停止VIT?？赡艿臋C制是抗IgE單克隆抗體一方面通過減少血清游離IgE下調FcεRI從而減輕肥大細胞效應，另一方面阻斷IgE 的結合促進肥大細胞凋亡[4]。但也有個別報道未能從聯合治療中獲益[36]。

4 問題與挑戰

對于哮喘患兒，抗IgE 單克隆抗體的給藥劑量（75～600 mg/次）和給藥頻率（每2 周或 4 周給藥1 次）多由治療前血清總IgE 水平(IU/mL)和體重(kg)決定[7]。大多數抗IgE 單克隆抗體聯合AIT治療的研究根據哮喘指南確定了抗IgE 單克隆抗體的劑量[9‐10,12‐14,23‐24,28]，部分研究則使用了改進方案[20‐21,27]。最近一項研究表明，在食物過敏OIT中，抗IgE 單克隆抗體應根據體重進行調整[31]。Brandstrom 等[26]則根據嗜堿性粒細胞變應原閾敏感性(basophil allergen threshold sensitivity，CD‐sens)和癥狀決定抗IgE單克隆抗體給藥劑量。使用抗IgE單克隆抗體的限制除了成本之外，還與基于體重和/或總血清IgE有關[9,11,13,19,21,24,27]。迄今為止，上述大部分研究者都沒有具體說明其研究中采用的抗IgE單克隆抗體給藥標準排除了多少潛在的受試者，但毫無疑問，這可能會產生較大影響，甚至可能對嚴重的過敏患者產生最大影響，而這些患者理論上可能受益最多。例如，盡管使用了修改的給藥量表，Wood等[21]的研究仍剔除單次給藥劑量＞750 mg的受試者，而MacGinnitie等[27]的研究僅納入總IgE在50～2 000 IU/L的患者。

在持續時間方面，集群或沖擊SCIT 的應用研究中采用將抗IgE 單克隆抗體在AIT 開始前幾周至幾個月作為預處理添加，并通過維持來繼續聯合治療[11‐15]；在常規SCIT應用中則采用預處理或直接聯合治療[9‐10]。在食物OIT的應用中，用抗IgE單克隆抗體先預處理，并維持至OIT劑量遞增階段結束[20‐29]。但無論是SCIT或食物OIT，不同的研究采用預處理的時間及維持的時間均不同，目前也缺乏統一的指導方案?！秺W馬珠單抗治療過敏性哮喘的中國專家共識(2021 版)》提出按AIT 階段不同，奧馬珠單抗聯合AIT方案及療程主要有以下兩種[38]：①在AIT啟動之前的4～8周先使用奧馬珠單抗治療；在啟動AIT后，奧馬珠單抗至少應與AIT重疊治療3～12周，一般為8周，再進行單獨AIT。②在AIT劑量維持階段根據患者的不良反應的嚴重程度和合并過敏性疾病(如哮喘合并變應性鼻炎)的發作程度聯合使用奧馬珠單抗，具體療程視哮喘和其他系統的過敏癥狀控制程度和時間而定，目前無統一意見。這與抗IgE單克隆抗體結合血清游離IgE，下調FcεRI 表達有一定的相關性，研究發現抗IgE 單克隆抗體能使血清游離IgE在數小時內下降，FcεRI在8～12周后減少，12～16周后進入臨床反應平臺期；停用抗IgE單克隆抗體可使這些變化在28天～52周內逆轉[39]。但上述方案是否適合于變應性鼻炎、食物過敏、昆蟲毒液過敏的患者，仍值得探討。因此，考慮到抗IgE 單克隆抗體的成本，確定最佳的治療時間是至關重要的，以獲得最大的療效和最小的成本。

此外，目前與聯合治療的長期療效和安全性相關的研究證據十分有限，有報道認為獲益僅限于聯合治療期[12]，抗IgE 單克隆抗體輔助OIT 的持續脫敏效果最好通過OIT 維持劑量來進行維持，而不是停止OIT[30]，因此仍亟待更多高質量的長期隨訪研究來了解聯合治療是否能改善長期療效，特別是如果治療前的生物標志物能夠被篩選和鑒定出來，以更好地識別那些將從抗IgE 單克隆抗體加入AIT 治療中獲益的患者。歐洲變態反應與臨床免疫學會（EAACI）將AIT 的生物標志物分為7 個領域[40]：①血清IgE（tIgE、sIgE和sIgE/tIgE比值）；②血清IgG亞類（sIgG1、sIgG4，包括sIgE/IgG4比值）；③血清IgE 抑制活性（IgE‐BF 和IgE‐FAB）；④嗜堿性粒細胞激活；⑤細胞因子和趨化因子(Th 1/Th 2/regulatory CK，CCR，ECP...)；⑥細胞標志物（Treg、Breg 和樹突狀細胞）。⑦體內生物標志物，包括激發試驗。其中，sIgG 4、sIgE/tIgE和IgE‐FAB 被認為具有做作為預測療效候選生物標志物的潛力[40‐41]。從聯合治療的作用機制出發，這些指標也可作為聯合治療的生物標志物，但仍需進一步更深入的研究來確認和解釋生物標志物與臨床反應之間的可能聯系。

5 結語

雖然目前尚無指南或專家共識明確指出抗IgE單克隆抗體聯合AIT 治療的適應證，但現有證據表明[5,7,37‐38]。其潛在獲益和適應證包括：①縮短AIT起效時間和達到維持劑量的時間，增加最終耐受的維持劑量，強化AIT的療效，縮短AIT的療程；②減少AIT 過程中的不良反應，特別是集群治療和沖擊治療的不良反應，保障AIT安全性；③為食物過敏頻繁發作或曾發生過嚴重過敏反應的高危人群改善癥狀；④幫助重度哮喘患者成功開啟AIT?？笽gE單克隆抗體作為AIT 的輔助治療目前仍受到高成本、缺乏長期療效和安全性數據的限制，且其作為AIT 輔助治療的抗IgE 單克隆抗體最佳劑量和持續時間尚不清楚。因此，還需要更大規模的隨機對照試驗來更好地了解安全性和有效性，更好地識別哪些患者將從聯合治療中獲益最多，并明確長期療效，以及最佳劑量、治療時機和持續時間。