兒童大環內酯類耐藥肺炎支原體肺炎診療理念與實踐

殷 勇 陳健德

上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心呼吸科（上海 200127）

肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童社區獲得性肺炎（community‐acquired pneumonia，CAP）的常見病原體。在兒童住院CAP中，肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniaepneumonia，MPP）占10%～40%[1‐2]。MPP常見于學齡前期和學齡期兒童，但2023年7月開始的MPP高峰出現了新的流行病學特征，其在1～3 歲嬰幼兒中的比例明顯增高。大環內酯類藥物是指南推薦治療MPP的一線用藥[3]，然而，2023年MPP的另一個流行病學特征是，大環內酯類耐藥病例占比高，容易發展成重癥，出現黏液栓堵塞、塑形性支氣管炎、支氣管擴張、肺不張、大面積肺實變和壞死、胸腔積液、肺栓塞等并發癥，還可出現肺以外受累的表現。其中，肺動脈血栓（pulmonary embolism，PE）形成是最值得密切關注的MPP危重狀態。重癥MPP，尤其是合并PE 形成的病例增多是MPP 流行的又一重要特征。這些新的流行特征，為臨床帶來新的挑戰，需要我們探索并實踐新的診療理念。

1 肺炎支原體病原體及流行特征

MP是一種小型非典型原核病原體，體積比病毒大，但比細菌小，可以通過細菌過濾器，在光學顯微鏡下無法識別。MP基因組大約800kb，有700個蛋白編碼基因[4]。它可以在宿主細胞外生存并自我復制。MP通過飛沫在人與人之間進行傳播，尤其是住在一起的家人之間或者密切接觸的學生之間[5]，潛伏期4天～3周。受性別、年齡、遺傳背景和環境的影響，MP感染的臨床表現多樣，可從自限輕癥到重癥。病理機制主要包括固有免疫應答的激活和黏附宿主細胞后產生局部細胞毒性效應，由產生的社區獲得性呼吸窘迫綜合征（CARDS）毒素導致炎癥反應及氣道功能失調[6]。MP感染可在1年中任何時候發生，但通常在夏季和秋初更容易流行，且每隔3～7年出現1個流行高峰[6]。2023年就是MP感染流行的1個高峰。既往MPP占兒童CAP的10%～40%[1‐2]，已是兒童CAP的常見類型。2023 年的兒童MPP 形勢更為嚴峻，住院CAP患兒中，同一天MPP占比最高可達100%。

2 肺炎支原體感染診斷

盡管培養是MP感染確診的金標準，然而MP的生長非常緩慢，培養需要6周的時間[7]。因此，MP感染在臨床并不適合用培養來確認。IgM 抗體通常在疾病發病的1 周后被檢測到，IgG 抗體則在2 周后?？贵w水平在3～6 周達到高峰，隨后的數月甚至數年時間里逐漸下降[8]。前期研究表明，單獨使用IgM抗體檢測診斷MP感染的靈敏度（32.1%）和特異度（77.9%）均不理想[9]。因此，在發病的早期，檢測抗體通常是陰性；而單份血清的抗體結果不足以診斷MP急性感染。最準確的MP感染血清學檢測是采集至少相隔2 周的配對血清，同時檢測IgM 和IgG，如滴度有4 倍以上增高，可以診斷MP 感染[8‐9]。但這顯然不適合早期診斷?？焖偾揖邆淞己渺`敏度和特異度的聚合酶鏈鎖反應（polymerase chain reaction，PCR）和實時PCR 技術應被應用到臨床診斷MP 感染中。16 S RNA 和P 1 基因分別被用作PCR 和實時PCR 的靶基因[10]。在既往研究中發現，就算接受大環內酯類治療，患者的MP DNA陽性持續時間仍有5～7周[11‐12]。檢測MP DNA也分辨不出是活體還是死亡的菌株，且DNA結果容易受實驗室污染而呈假陽性。因此，用DNA 來診斷急性MP 感染有一定的限制。而MP RNA陽性的持續時間和急性期契合度高，且能分辨活體菌體，可能更適合用來診斷MP急性感染[13]。

3 大環內酯類耐藥肺炎支原體肺炎診斷

MP通過在23S rRNA基因的V結構域中的核苷酸2063、2064及2617位點發生點突變，從而干擾大環內酯與rRNA 的結合而產生耐藥。其中，2063 和2064點突變最常見且耐藥性高，而2617點突變產生的耐藥性較弱[14]。大環內酯類耐藥MP 菌株已經在全世界范圍內流行，尤其是在亞洲。在我國，形勢不容樂觀，大環內酯類耐藥MP發生率超過50%，個別地區監測到100%[15]。我國大環內酯類藥物耐藥的流行率高可能與其使用頻率高有關[16]。大環內酯耐藥基因的檢測技術在我國尚未被廣泛應用，加上檢測費用偏高和耗時較長，臨床普及有一定的限制。然而，臨床盡早識別耐藥菌株至關重要。大環內酯類無反應性肺炎支原體肺炎（macrolide ‐unresponsive MPP，MUMPP）的診斷為臨床鑒別大環內酯類耐藥MP 提供了便利。MUMPP 定義為MPP 患兒經過大環內酯類抗菌藥物正規治療72 小時，仍持續發熱，臨床征象及肺部影像學無改善或呈進一步加重的MPP[3]。盡早識別MUMPP 有助于減少大環內酯類耐藥MPP的危害。

4 大環內酯類耐藥肺炎支原體肺炎治療

由于MP缺乏細胞壁，因而靶向細胞壁合成的藥物如β內酰胺類和多肽類等治療MPP是無效的。其他藥物，如氨基糖苷類、磺胺類、甲氧芐啶、利福霉類和噁唑烷酮類，對MP 也無效。因此，可供選擇治療MPP的藥物相對較少。大環內酯類和酮內酯類主要是抑菌劑，是對抗MP最有效的藥物，它們與50S細菌核糖體亞基23S rRNA結構域Ⅱ和/或Ⅴ中的特定核苷酸結合，通過誘導肽基‐tRNA 與核糖體過早分離來阻止蛋白質合成[8]。然而，大環內酯類耐藥MP 的出現迫使我們舍棄一線用藥。如果沒有及時應用合適的抗菌藥物治療大環內酯類耐藥的MPP患者會導致病情加重或者病程延長，并出現更多的肺外并發癥[10]。幸運的是大環內酯類藥物與其他類別的抗菌藥物（如四環素類和喹諾酮類）之間未發現交叉耐藥性。由于藥物不良反應風險，喹諾酮類和四環素類藥物并不推薦在兒童群體中常規應用；然而，它們對MUMPP具有明確的治療作用[17]。四環素由于可能導致牙齒發黃和牙釉質發育不良，適用于8歲以上的兒童；8歲以下兒童需充分評估利弊[3]。前期回顧性研究表明，四環素中的米諾環素對MUMPP具有良好的治療效果和安全性[18]。也有回顧性研究提示多西環素的退熱作用及抗菌效應更好[19]，且短期應用不大可能造成可見的牙齒變色或牙釉質發育不全[20]。喹諾酮類增加兒童軟骨損傷和肌腱斷裂的風險，18 歲以下兒童需充分評估利弊[3]。左氧氟沙星或莫西沙星可以作為MPP的二線胃腸外用藥[10]，特別是重癥MPP難以耐受口服藥物的患者。米諾環素、左氧氟沙星和莫西沙星容易穿透血腦屏障，更適合大環內酯類耐藥MP 引起的中樞神經系統感染[21]。盡管目前缺乏相關的隨機對照試驗（RCT），我們仍建議對MUMPP尤其是有重癥風險的患兒應盡早使用有效抗菌藥物。

大環內酯類耐藥MPP通常引發過激的宿主免疫應答[22]，即使更換有效抗菌藥物也可能治療效果不佳，需要使用糖皮質激素來抑制機體的過激應答。糖皮質激素是脂溶性的類固醇激素，它通過結合廣泛表達的糖皮質激素受體對機體發揮多效性作用；而免疫抑制則是它對免疫功能最主要的作用[23]。糖皮質激素可有效減輕MP 感染導致的臨床癥狀，特別是神經系統癥狀[24]。它在治療MUMPP方面已經受到了廣泛的關注，并且顯示出了良好的效果，尤其是與適當的抗菌藥物聯合使用時[25]。然而，應用激素治療的時機和劑量值得探討?；純撼掷m發熱36～48小時或者病情持續進展，應考慮啟動靜脈應用甲基潑尼松龍[25]。常規應用甲基潑尼松龍劑量為2 mg/(kg·d)，仍存在過強免疫炎癥反應甚至細胞因子風暴者可加大劑量[3]。研究表明，即使大劑量應用甲基潑尼松龍（10～30 mg/kg），其安全性依然可靠[26]。

大環內酯類耐藥MPP 容易造成肺部大片實變、肺不張及黏液栓堵塞，及早應用支氣管鏡治療可以縮短大環內酯類耐藥MPP 患兒的住院時間[27]。然而，值得注意的是，反復進行支氣管鏡治療會增加出血、繼發感染或者氣胸等并發癥的風險[28]。此外，合并感染也是大環內酯類耐藥MPP不容忽視的問題。大環內酯類耐藥MP 與腺病毒合并感染是發展成重癥MPP 的風險因素[29]。在重癥病例中，MP 還可以和肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌、呼吸道合胞病毒和流感病毒等共感染[18]。MP 合并細菌感染可聯用抗菌藥物，混合流感病毒可加用抗病毒藥物，而混合腺病毒感染的重癥MPP可靜脈注射免疫球蛋白G每次1 g/kg，qd，治療1～2天[3]。

5 肺炎支原體感染相關肺動脈栓塞診斷及治療

MPP 誘發的血栓可以發生在身體的任何部位，比如肺部、心臟、大腦、頸部、腹部和四肢等[30]，其中發生在肺部最為多見。雖然沒有MPP 相關PE 的準確發病率，但是從臨床和發表的文獻來看，由MP感染導致的PE屬于罕見情況[31]。然而，2023年流行的MP 感染，PE 病例增多，且病情較重。兒童PE 的嚴重病例可以致命，病死率可達26%[32]。MP感染相關的血栓形成的確切機制未知，可能跟內皮細胞損傷、自身免疫反應、凝血和抗凝失衡相關[33]。研究表明，MP感染引起的自身免疫反應產生的抗磷脂抗體（aPL）和抗核抗體（ANAs）在血栓形成中起著重要作用[34‐35]。病例中觀察到的凝血因子Ⅷ升高，而蛋白C 或蛋白S 活性異常，可能是凝血和抗凝失衡的機制[33]。胸痛、咳血和呼吸困難是PE 的典型癥狀，但MPP 引發的PE 往往癥狀并不典型，需要一些實驗室指標提示。有研究顯示D‐二聚體＞3.55 mg/L、肺實變（2/3 肺葉）和胸腔積液是MPP 兒童發生PE的獨立危險因素[36]。計算機斷層掃描肺血管造影術（CTPA）對于確診PE具有高度靈敏度和特異度[37]。當MPP患兒懷疑并發凝血異常甚至高凝狀態時，應注意監測D‐二聚體、抗磷脂抗體、蛋白C、蛋白S等相關指標，不僅有助于確定MPP并發血栓形成相關并發癥的發生機制，且有助于選擇特異性的預防和治療策略。美國血液學會指南小組制定的兒童靜脈血栓治療指南建議直接口服抗凝劑治療PE，但可能不適用于腎功能不全和中重度肝病等患兒；對PE合并血流動力學不穩定的病例應采用溶栓后接著抗凝治療而非單獨抗凝[38]。常用低分子肝素鈣每次100U/kg，q12h皮下注射，病情平穩后改用口服華法林，療程3 個月左右[3]。兒童常用的抗凝藥華法林，優點為口服有效、作用時間長，缺點是顯效慢、作用過于持久、不易控制，臨床使用標準化了的PT，即國際標準化比值（INR）來調整華法林的用藥劑量。近來新型口服抗凝藥利伐沙班逐漸在臨床應用，藥效更強、起效更快、代謝快、使用更方便，不需要頻繁監測凝血指標，6 月齡至18 歲兒童患者可在接受初始非口服抗凝治療至少5 天后開始使用。目前報道的MPP誘發的兒童PE病例大部分采用抗凝治療，極少部分尤其是同時合并心臟血栓的病例采用溶栓，結局均良好[33,39‐41]。手術取血栓技術可能適用于個別極高風險患兒，但更需充分評估。限于目前MPP引發PE研究的樣本量較小，其確切發生機制以及更優的治療策略需要大樣本RCT的進一步探索。

6 結語

2023年兒童MPP的流行高峰，給臨床醫務工作者發出了強烈的警訊，雖然有COVID‐19疫情后“免疫債”的原因，也有MP 周期性流行的因素，但是大環內酯類耐藥是一個不爭的事實。由于兒童的特殊性，幾乎陷入“無藥可用”的窘境。在2008—2012年，日本的MP 對大環內酯類的耐藥率不斷升高，2012年達到了81.8%，然而之后耐藥率卻開始不斷下降，耐藥率下降的原因之一就是從2013年開始優化了抗菌策略。2012年8月1日，《抗菌藥物臨床應用管理辦法》正式實施，中華醫學會也曾制定中國兒童合理使用抗菌藥物行動計劃（2017—2020年），但從實施的效果看，遠不如預期，抗菌藥物不合理使用的現象依然是常態，兒科更是重災區。因此需要制定更嚴格的法規以及考核機制，遏制抗菌藥物不合理使用。

2023 年兒童MP 流行出現了新的特點，大環內酯類耐藥MPP病例、重癥病例明顯增多，還有低齡化的發展趨勢。臨床診療中需要有新的診療理念和實踐。在門急診引入高敏感性、高特異性和快速的MP RNA檢測，有利于早期篩查疑似病例，早期治療。當臨床治療效果不佳，尤其是高熱不退時，需要思考是否為MUMPP而考慮換藥，是否存在過激免疫應答而需要糖皮質激素，是否存在痰栓形成而需要氣管鏡介入治療，是否存在合并感染而需要加用抗菌藥物或免疫支持，是否存在PE需要抗凝治療。這些都需要臨床醫師縝密地思考，準確地判斷和迅速地行動。