基于“肝與大腸相通”理論探討疏肝法通過調節腸道微生態治療潰瘍性結腸炎的應用價值※

龐子鑫 劉朝霞

(1.黑龍江中醫藥大學2021級碩士研究生,黑龍江 哈爾濱 150000;2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院肝脾胃科,黑龍江 哈爾濱 150000)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種原因未明的以結腸黏膜廣泛潰瘍為特征的結腸炎癥,主要表現為持續反復發作的腹瀉、黏液膿血便、腹痛等癥狀。近年來,UC的發病呈逐漸增長趨勢,且因其發病年齡多集中于青壯年,病程纏綿難愈,給家庭和社會帶來極大負擔,引起了醫學界廣泛重視[1]。多項研究表明,UC的發病與腸道微生態失衡密切相關[2],且一半以上患者伴有明顯的異常心理狀態[3]。西醫治療UC以氨基水楊酸制劑及免疫抑制劑為主,可有效緩解患者癥狀,但存在諸多不良反應。UC在中醫學領域中沒有專門的病名,常根據其主要癥狀表現分屬于“泄瀉”“腸澼”“便血”“痢疾”等范疇[4]?！案闻c大腸相通”理論是臟腑相通理論的重要組成部分,“肝病宜疏通大腸,大腸病宜平肝”的制方思想對UC的中醫臨床診療意義重大。研究表明,疏肝理肝藥物可以顯著提高UC的臨床療效[5],同時疏肝理肝藥物對腸道微生態也有顯著影響[6],但疏肝法是否通過改善腸道微生態而發揮治療UC的功效尚不十分明確,疏肝法與UC、腸道微生態之間相互聯系的分述研究較多,但系統的中醫理論探討較少。我們擬通過系統總結中醫“肝與大腸相通”相關理論,并結合現代臨床研究結果,探討疏肝法通過調節腸道微生態治療UC的應用價值,以期為中醫臨床治療UC提供新的思路與方法。

1 “肝與大腸相通”理論與UC

1.1 “肝與大腸相通”理論內涵 “肝與大腸相通”理論首見明·李梴的《醫學入門·臟腑相通篇》,其言“心與膽相通,肝與大腸相通,脾與小腸相通,肺與膀胱相通,腎與三焦相通,腎與命門相通,此合一之妙也”,并提出“肝病宜疏通大腸,大腸病宜平肝經”的治療策略[7],明確了肝與大腸的密切聯系及其在臨床中的應用價值。后世由此出發,從不同角度闡釋了“肝與大腸相通”理論的觀點與臨床應用。董氏奇穴立足于針灸體系,從氣機開闔方向出發,認為“肝與大腸相通”理論是由六經開闔樞理論推衍而來,其實質為臟腑氣化相通[8]。唐宗海的《中西匯通醫經精義》則從西醫解剖角度對“肝與大腸相通”理論進一步闡述,認為氣血流通存在于相連的膜網的微絲管中,是導致臟腑別通的原因,并提出“大腸傳導全賴肝疏泄之力”的觀點,認為“金木交合”為肝腸相通之理,“血可潤腸,腸能導滯”為肝助腸通之形,所以“肝病宜疏通大腸,以行其郁結”,“痢癥、腸風等腸病宜平肝和血,以助其疏泄也”,從病因、病機、癥狀、治療全方位闡述肝腸相通的機制[9]。黃元御在《靈樞徽蘊》中提出了“糞溺疏泄,其職在肝”的理論,認為腸之疏泄有賴肝性發揚,渣滓盈滿有賴肝之布疏,以沖決二陰,疏利腸腑[10]。林珮琴在《類證治裁》中提出:“肝木性升散,郁則氣逆,為噯,為痰……為飧泄,皆肝氣橫決也?！盵11]陳英杰[12]認為,肝臟與大腸聯系密切,不可分割,肝與大腸二者相通,肝主升,大腸主降,并提出“肝寄腑于大腸”學說,認為腸者稟天氣而生,受五臟之濁氣,傳化物,瀉水谷,以氣機通調為順,以精血養潤為要,肝為罷極之本,剛勇條達,疏泄一身之氣,貯藏一身之血,剛勁之質得柔和之體,通調氣機,氣暢則助腸之通達,血旺則養腸之順降,二者解剖相通,氣血雙聯。

另外,現代醫學對于肝臟與大腸相關性的研究也取得很大進展。肝臟與大腸均為腹部重要臟器,肝臟居于上,大腸居于下,兩者通過肝門靜脈相互溝通。肝門靜脈中的大部分血液來自腸道回流,而肝臟中80%的血液來自肝門靜脈,腸道吸收的營養物質、機體產生的代謝產物等都通過肝門靜脈進入肝臟代謝,肝腸間的正常循環運作對于機體免疫特別是腸道微生態平衡具有至關重要的作用,肝腸循環異?？赡転閁C發病制造異常病理環境[13-14]。同時肝臟和大腸在起源上具有高度相關性,肝臟和大腸均起源于胚胎期前腸,腸道相關淋巴細胞則起源于肝臟[15]。這些研究發現從現代醫學角度證明了肝臟與大腸的聯系密切,也為“肝與大腸相通”理論提供了分子生物學依據。

1.2 “肝與大腸相通”理論與UC 早在《內經》中就認識到了“痢疾”“飧泄”等腸道疾病與肝密切相關?！端貑枴り庩枒蟠笳摗费?“春傷于風,夏生飧泄?！薄端貑枴づe痛論》言:“怒則氣逆,甚則嘔血及飧泄?！薄额惤洝费?“木強則侮土,故善泄也?！比☆惐认?說明了肝郁氣逆在泄瀉發病中的重要作用。唐宗海在《痢癥三字訣》中提出“痢疾之責在肝”,并從五行生克角度予以說明,認為土生金,木克土,肺金不能顧其母,肝木郁而克土,以致脾土因而受邪,發為痢癥,雖病位在脾,但其責在金與木,但當治其肝、肺,則土可平,痢必自止。唐宗海還進一步對張仲景治痢之道進行詮釋,認為張仲景正是深諳“痢屬肝經”之理,故下利便膿血之癥,詳之于肝厥陰篇之中[16]。張錫純在《論痢證治法》中進一步論述痢疾的發病原因及機制與肝相關,其言“惟其人先有蘊熱,則肝木乘熱恣肆,當斂而不斂……肺金乘寒涼之氣,愈施其肅降收澀之權,金木相犯,交迫于腸中,而痢作矣”。UC以瀉、以痢、以痛為癥,以郁、以濕、以熱為要,肝喜條達而疏散,肝木不疏,則氣滯于內,氣道不通,則熱郁血滯濕阻,金木相犯,滯于腸中,腸絡受損,濕熱相蒸,血敗肉腐則作痢,六腑不通,氣阻更甚,濕熱火邪相熏著,肝木難平,其痢更甚[17-18]。

現代醫學研究表明,肝臟和胃腸道之間存在密切的生理病理聯系,胃腸道疾病?？衫奂案闻K,如炎癥性腸病常伴發非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、重疊綜合征等多種肝病,同時自身免疫性肝病也可誘發UC[19]。葉世華等[20]認為,UC與肝膽病變可能存在共同的免疫缺陷,二者在病因病機、病程進展、臨床表現及治療方案上具有高度相關性,肝膽疾病需及時進行炎癥性腸病的篩查,UC需盡早進行肝膽疾病的預防和干預,及時全面的診治對UC的治療與預后都有重大價值。由此可見從西醫角度,UC與肝臟也有著不可分割的密切關系,但因免疫系統的復雜性,深入的分子生物學機制探索仍需進一步研究。

2 腸道微生態與UC

現代醫學認為,腸道微生態作為人體最大的微生物群,被稱為第二肝臟,其對宿主腸上皮細胞和免疫細胞的分化和成熟具有輔助作用,還可促進宿主對營養物質的吸收、轉化,防止病原體感染[21]。近年來有研究認為,腸道微環境的平衡與UC的發生發展至關重要,且作用機制主要與影響機體免疫系統、腸道黏膜屏障及腸道自身代謝產物相關[22]。有實驗研究發現,腸道微生態失衡是免疫缺陷動物模型發生腸道炎癥反應得必要條件,說明UC發病與腸道微生態密切相關[23]。同時研究還表明,UC患者腸道菌群多樣性相比正常人群也有明顯改變,如厚壁菌門比例減少,而變形桿菌和擬桿菌群比例增加,說明UC發病過程中存在腸道微生態異常[24],腸道菌群失調會促使合并腸道感染的UC患者復發,從而影響UC的預后[25]。在治療方面,通過抗生素、益生菌、糞便移植等干預方式調節腸道微生態平衡,可以使UC患者相關臨床癥狀得到緩解[26]。

從中醫角度出發,腸道微生態對UC的影響與中醫陰陽平衡理論、正邪理論等也有著異曲同工之妙。腸道微生態包括益生菌、有害菌、機會致病菌,機體五臟安和,正氣亢盛,則陰陽平衡,邪氣不侵,體現于外即腸道的微生物屏障、化學屏障、機械屏障及免疫屏障堅固,腸道微生態平衡,腸道菌群各司其職,保護著機體正常代謝,不受外界侵害。若機體臟腑失和,如肝郁氣滯、肝郁克土、木郁化火、木火刑金、金木相犯等,交迫于腸中,血敗肉腐,便下膿血,正虛邪盛,陰陽失調,表現于微觀領域即腸道微生物的種類、數量異常,腸道免疫失衡,屏障受損,代謝失調,發為UC。

臨床中由于人體腸道菌群組成成分復雜,宿主個體差異較大,導致西藥在腸道微生態調節方面并不理想,精準靶點的針對性治療難度較大。而中醫在調整腸道微生態方面具有獨特的優勢,在整體觀的指導下,通過扶正祛邪、糾正偏頗以恢復機體的陰陽平衡,從根本上調整腸道微生態動態平衡,多層次、多路徑、多靶點的調節腸道微環境,進而干預UC的發生發展,已逐漸成為UC防治研究的熱點[27]。

3 疏肝法與UC

3.1 疏肝法治療UC理論支持 中醫學認為,肝主情志,肝氣不舒、肝郁氣滯均可導致患者出現情志異常,而焦慮、抑郁作為心理健康的相關評判維度,與UC的顯著關聯性已得到中西醫學界的廣泛認可,并認為這可能與“神經-內分泌-免疫”網絡調節腸道菌群,損傷腸道黏膜屏障,誘發免疫失衡而形成局部潰瘍有關[28]。流行病調查研究發現,UC患者伴焦慮狀態比例為37.5%,伴抑郁狀態比例為36.11%,同時伴焦慮和抑郁狀態的比例為27.78%,而疾病活動性與UC伴焦慮和(或)抑郁狀態顯著相關,二者相互影響[29-30]。相關數據挖掘分析也表明,肝郁脾虛是臨床上UC發生的關鍵病機之一[31]。

從臨床實際出發,疏肝藥物在UC、痢疾、泄瀉等治療中有著廣泛應用。如《傷寒論》中黃芩湯、白頭翁湯、烏梅丸均是現代常用來治療UC的有效方劑。張仲景雖鮮以論述病機,然以方測證,上方中均以大量清肝、涼肝、柔肝、平肝藥物為伍,且張仲景名言黃芩湯為太陽少陽合病,白頭翁湯與烏梅丸均歸屬于厥陰病篇,均體現張仲景從肝論治瀉痢的制方思想。劉河間根據《內經》“溲而便血,氣行血止”的思想,提出“行血則便膿自愈,調氣則后重自除”的治則,其治療痢疾的代表方劑芍藥湯重用白芍,柔肝理脾,調氣和營,瀉痢自止而腹痛自除。吳士瑛在《痢疾明辨》中云“痛或挾肝邪,白芍在所必用”,提出“肝邪”在痢疾發病中具有重要地位,常取白芍柔肝緩急止痛,療效甚佳。這些均體現了歷代醫家從肝論治UC的臨床思路[32]。徐慶[33]基于數據挖掘探討中醫藥治療UC的用藥規律,結果顯示在證型的病位要素中肝臟共出現8次,排所有病位要素第4位,理氣藥共125次,排所有處方用藥藥物分類第3位,肝經藥物占13%,排所選處方中藥歸經第3位。由此可見,歷代醫家雖未曾明確整理歸納出疏肝藥物在UC中的地位價值與應用條件,然而疏肝藥物在UC疾病中的應用久遠、廣泛,且療效肯定[34]。

3.2 疏肝法治療UC臨床應用 薛志平[35]研究表明,舒肝解郁膠囊聯合美沙拉嗪腸溶片可顯著提高UC的臨床療效,并可改善患者焦慮、抑郁情況,提高其生活質量。楊靜[36]研究發現,采用健脾疏肝法治療UC肝郁脾虛證,可疏解肝郁,暢達氣機,促進腸道功能恢復,明顯緩解UC癥狀。吳春江等[37]認為,UC多與情志失調有關,辨證多為肝郁脾虛,并以痛瀉要方加減治療,總有效率可達94%。此外查安生教授[38]、朱曙東教授[39]等也通過大量臨床觀察體會,形成了從肝論治UC的治療體系,并在臨床實踐中獲得了顯著療效。屈映等[40]研究表明,荊芥、防風等風藥對UC模型大鼠相關癥狀及病理表現均有明顯改善作用?！稘駸岵∑费浴帮L藥能疏肝”,風藥與疏肝藥物性味相近,五行相合,風藥升發暢達之性與肝氣曲直條達升散之性亦合,故同氣相求,以風藥疏達肝臟,郁得解則腸自得通,這也為疏肝法在UC中的應用提供了另一種思路。

4 疏肝法與腸道微生態

現代中醫學認為,腸道微生態失衡是肝失疏泄、脾失健運的微觀體現,肝主疏泄的生理機制主要表現為腸道菌群通過“腸-肝軸”調節肝臟膽汁酸的合成,肝氣郁滯,失于疏泄,膏脂轉輸障礙,能夠引起腸道微生態的改變[41-42]。同時肝條達之性、調暢情志之功也會影響“腦-腸軸”,從而影響神經遞質、激素及免疫因子等分子的改變,使機體免疫、內環境保持穩態,這對于腸道微生態平衡有至關重要的作用[43]。研究表明,腸道微生態失衡與自身免疫性肝病、肝硬化、肝纖維化、肝性腦病、非酒精性脂肪肝等眾多肝病密切相關,而這些疾病多常伴有肝郁證候[44]。此外,相關數據表明,肝郁脾虛證候導致的多種疾病都存在腸道微生態失衡,且存在一些相同的分子生物學指標的改變[45]。由此可見肝郁對機體微觀分子生物學領域的影響是客觀存在的,肝郁因素對于UC的致病機制可能是微觀生物學改變從量變到質變的過程,及時的生物學監測與干預對UC肝郁證防治具有重要價值,但由于微生態系統的復雜性、個體性,相關數據檢測的困難性等問題仍難以開展。

多項研究表明,具有疏肝理氣作用的單味中藥及復方制劑對調整腸道微生態有重要價值,作用機制可能與影響腸道微生物群、干預腸道黏液層及腸上皮結構以及調整腸道免疫及炎癥反應相關。馮彥[46]研究發現,柴胡石油醚部位給藥可以增加抑郁模型大鼠腸道微生物群的多樣性,回調抑郁模型大鼠腸道微生物中部分菌屬的相對豐度。劉興艷等[47]研究發現,白芍總苷可顯著提高腸道菌群中乳酸桿菌和雙歧桿菌等有益菌的比例,降低腸桿菌比例,以降低干燥綜合征小鼠腸道屏障通透性,促進受損腸道屏障功能的恢復。朱杰等[48]研究發現,陳皮組腹瀉小鼠的相關指標明顯改善,腸道菌群多樣性指數明顯升高,門及屬水平優勢物種豐度明顯糾正,從而得出陳皮可能通過調節腸道菌群治療腹瀉的結論。由此可見柴胡、白芍、陳皮等疏肝理氣中藥對腸道微生態均有顯著正向調節作用。吳山永等[49]研究發現,小柴胡湯可使高血壓患者腸道內腸球菌、酵母菌、腸桿菌顯著降低,而乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌顯著升高。謝維寧等[50]研究發現,柴胡疏肝散可以使非酒精性脂肪肝患者腸道內大腸埃希菌及腸球菌豐度顯著下降,而雙歧桿菌及乳酸桿菌豐度顯著升高。于猛等[51]研究還發現,柴胡疏肝散對抑郁癥模型小鼠腸道內多種菌屬有正向調控作用,可以使其趨于正常水平,進一步證實了中藥對于復雜疾病多靶點的干預優勢。李哮天等[52]研究發現,加味柴芍六君子湯可能是通過調整腸道菌群,影響體內炎癥介質、抗炎因子等方式有效防治UC。這些研究進一步證實了疏肝法指導的中藥制劑對UC的治療作用可能與影響UC患者的腸道微生態有關。但目前針對疏肝理氣中藥單體或復方制劑對腸道菌群調節作用的研究多集中于抑郁模型和泄瀉模型,而專門針對UC模型的研究較少。另外,對于UC動物模型的實驗研究及臨床觀察使用復方中藥制劑較多,藥物配伍復雜,疏肝同時多配以健脾益氣、清利濕熱等藥物,使疏肝法對UC模型腸道菌群的影響仍缺乏說服力,有待于進一步分型探索,這也為肝腸疾病相關性研究提供新的理論指導與思路。

5 小結

中醫學很早認識到肝與大腸的聯系,肝失疏泄,肝郁氣滯與“泄瀉”“痢疾”的發病密切相關,并多采用疏肝、理肝法治療[53-54]。UC發病與腸道微生態關系密切,西藥調整腸道微生態雖有助于UC癥狀緩解,但因其靶點單一,效果并不十分顯著。通過上述的基礎理論分析和臨床實踐研究表明,基于“肝與大腸相通”理論的疏肝法對UC療效確切,且疏肝理氣藥物可以對腸道微生態可以產生顯著影響,由此推測認為疏肝理氣藥物可能是通過影響腸道微生態發揮治療UC的作用,這為中醫藥治療UC提供了新的思路與方法。