阿德福韋酯在治療69例HBeAg陽性失代償期乙型肝炎所致肝硬化腹水中的臨床作用觀察

彭小華

[摘要] 目的 了解阿德福韋酯（ADV）在治療HBeAg陽性失代償期乙型肝炎所致肝硬化腹水中的臨床作用，為該疾病提供有效的內科治療手段。方法 135例HBeAg陽性失代償期乙型肝炎所致肝硬化腹水患者被隨機分為治療組69例和對照組66例。兩組均給予相同的常規內科治療，治療組加用ADV治療。治療期間觀察所有病例的臨床癥狀與體征；治療前和治療6個月后分別檢測天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、HBV血清標志物和HBV-DNA等；并觀察藥物不良反應。 結果 治療組的腹脹、乏力、腹水消失時間均小于對照組，差異均有統計學意義（t=4.589、6.845、5.880，均P<0.05）。治療6個月后，治療組的HBV DNA轉陰率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=3.215，P<0.05）。治療組的AST、ALT、TBIL、Child-Pugh評分均低于對照組，差異均有統計學意義（t=3.774、5.623、5.120、3.159，均P<0.05）。治療組的顯效率為27.5%，總有效率為65.2%，均高于對照組，差異均有統計學意義（χ2=11.256、4.070，均P<0.05）。治療期間ADV的不良反應發生率為7.2%（5/69）。 結論 ADV用于治療HBeAg陽性失代償期乙型肝炎所致肝硬化腹水，療效顯著，不良反應發生率低，具有較好的臨床應用價值。

[關鍵詞] 阿德福韋酯；失代償期乙型肝炎；肝硬化腹水；HBeAg陽性

[中圖分類號] R512.62 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）08-0099-03

[Abstract] Objective To learn the clinical role of adefovir dipivoxil（ADV） in the treatment of HBeAg positive decompensated hepatitis B caused cirrhosis ascites； To provide an effective medical treatment for the disease. Methods All 135 cases with HBeAg positive decompensated hepatitis B caused cirrhosis ascites were randomly divided into 69 cases of treatment group and 66 cases of control group. The two groups were given the same routine medical treatment， the treatment group was also given ADV treatment. Clinical signs and symptoms of all cases were observed during the treatments； before and 6 months after treatment， aspartate aminotransferase （AST）， alanine aminotransferase （ALT）， total bilirubin（TBIL）， serum HBV markers and HBV DNA were respectively detected； adverse drug reactions were observed during the treatment. Results The symptoms disappear times of abdominal distension， lack of power， ascites of treatment group were less than control group， the differences were statistically significant（t=4.589， 6.845， 5.880， P<0.05）. 6 months after treatment， HBV DNA overcast rate of treatment group was higher than control group， the difference was statistically significant （χ2=3.215， P<0.05）. AST， ALT， TBIL， Child-Pugh scores of treatment group were lower than the control group， the differences were statistically significant （t=3.774， 5.623， 5.120， 3.159， P<0.05）. Efficiency rate of treatment group was 27.5%， and total effective rate was 65.2%， were both higher than control group， the differences were statistically significant（χ2=11.256， 4.070， P<0.05）. During the treatment the incidence of adverse reaction of ADV was 7.2%（5/69）. Conclusion In the treatment of HBeAg positive decompensated hepatitis B caused cirrhosis ascites， ADV shows significant effect and low incidence of adverse reactions， it has good value for clinical application.

[Key words] Adefovir dipivoxil； Decompensated hepatitis B； Cirrhosis ascites； HBeAg positive

我國的乙型肝炎發病率較高，失代償期乙型肝炎治療難度大，并發癥多，臨床預后較差，且乙肝病毒（Hepatitis B virus， HBV）活躍復制的失代償期乙型肝炎肝會出現細胞炎癥和肝組織纖維化，會進一步進展為肝硬化腹水、上消化道出血、肝腎綜合征、肝功能衰竭和肝癌，其病死率高[1-3]。失代償期乙型肝炎所致肝硬化腹水的根本性治療方法為肝移植，但內科保守治療仍有其臨床價值，常規方法通常為利尿、保肝、對癥支持和抗HBV治療等[4，5]。國內外研究表明阿德福韋酯（Adefovir Dipivoxil，ADV）具有抑制HBV的DNA復制的功能，HBV對其敏感性高，對耐拉米夫定的變異病毒株同樣具有良好的抑制效果[6，7]。為了解ADV在治療失代償期乙型肝炎所致肝硬化腹水中的臨床作用，為該疾病提供有效的內科治療手段，本文回顧性分析69例HBeAg陽性失代償期乙型肝炎所致肝硬化腹水的臨床資料，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年12月～2014年4月收治的失代償期乙型肝炎所致肝硬化腹水患者135例，男88例，女47例；年齡32～71歲，平均（52.1±8.6）歲；均為HBeAg陽性。所有病例的失代償期乙型肝炎肝硬化的診斷均參考中華醫學會2012年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》。所有患者均為HBV-DNA陽性，排除惡性腫瘤、酒精性肝硬化、肝腎綜合征、肝性腦病、其他病毒性肝炎、原發性膽汁型肝硬化等疾病，均獲知情同意。將所有病例隨機分為治療組69例和對照組66例。兩組的年齡、性別比、Child-Pugh評分等一般資料比較無顯著差異（均P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組均給予相同的常規內科治療手段，主要包括利尿、保肝、對癥支持等[8]。治療組在常規內科治療手段的基礎上給予阿德福韋酯膠囊（10 mg/粒，江蘇正大天晴藥業股份有限公司，批號：071016、090225、101207、120709）10 mg口服，1次/d，連續治療6個月。

1.3觀察指標

治療期間觀察所有病例的臨床癥狀與體征，如腹脹、乏力、腹水等癥狀的消失時間。在治療前檢測天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）水平與HBV-DNA定量等指標，治療后6個月復查所有病例的AST、ALT、TBIL與HBV-DNA。采用熒光定量聚合酶鏈反應法檢測血清HBV-DNA定量水平，其數值降至正常上限值1.00×102 IU/mL以下者為轉陰。血清AST、ALT、TBIL水平檢測采用全自動生化檢測儀，檢測試劑為Centronic GmbH 公司生產。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測HBV血清標志物HBsAg、HBeAg、抗HBe與抗HBc。治療期間同時觀察ADV的藥物不良反應。

1.4療效評價標準

顯效：臨床癥狀完全消失，腹水消失且無復發現象出現，AST、ALT、TBIL水平檢測結果正常。有效：臨床癥狀消失，腹水顯著減少且2個月內未復發，AST、ALT、TBIL水平檢測結果比治療前下降超過50%且低于上限值的2倍。無效：臨床癥狀無改善，腹水無減少或雖減少但1個月內即復發，AST、ALT、TBIL水平檢測結果無改變或大于上限值的2倍?？傆行?顯效率+有效率[9]。

1.5 統計學方法

應用SPSS20.0統計學軟件處理數據，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 癥狀體征消失時間

治療期間治療組的腹脹、乏力、腹水消失時間均小于對照組，差異均有統計學意義（t=4.589、6.845、5.880，均P<0.05）。

2.3 肝功能評價結果

治療前兩組的AST、ALT、TBIL、Child-Pugh評分的差異均無統計學意義（均P>0.05）。治療6個月后治療組的AST、ALT、TBIL、Child-Pugh評分均低于對照組，差異均有統計學意義（t=3.774、5.623、5.120、3.159，均P<0.05）。兩組肝功能評價結果見表3。

2.4 療效評價結果

治療6個月后治療組的顯效率為27.5%，總有效率為65.2%，均高于對照組，差異均有統計學意義（χ2=11.256、4.070，均P<0.05）。兩組患者的療效評價結果見表4。

2.5 藥物不良反應

治療組使用ADV治療期間患者的耐受性較好，觀察到5例輕度消化道癥狀，其中腹脹厭食2例，惡心嘔吐2例，腹瀉1例，藥物不良反應發生率為7.2% （5/69）。對照組治療期間觀察到皮疹1例，腹瀉1例，注射部位疼痛2例，藥物不良反應發生率為6.1% （4/66）。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=0.589，P>0.05）。兩組治療期間的腎功能檢查正常，實驗室檢查顯示電解質無加重情況出現。

3 討論

失代償期乙型肝炎肝硬化是乙肝的晚期階段，易出現較多并發癥，而肝腹水是最常見的并發癥之一，其病死率很高，常規內科保守治療的效果不佳，遠期療效5年生存率低于20%[10-12]。常規內科保守治療采用的是保肝、利尿、對癥支持等手段，僅能暫時緩解患者的病情，且復發率很高。引起肝硬化腹水的根本因素是HBV，長期HBV感染、HBeAg陽性會對肝臟形成較嚴重的損傷，肝臟功能顯著下降，使肝臟的功能無法滿足機體新陳代謝所需的正常生理需求[13]。失代償期乙型肝炎肝硬化不能采用干擾素進行治療，因為其應用后可引起肝衰竭，屬于禁忌證[14]。因此，失代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能損害程度嚴重，肝儲備功能較差，從而尋找能夠快速抑制病毒并減少變異毒株耐藥發生的藥物變得十分重要[15]。

目前市場上的核苷類藥物主要有4種，它們在抗病毒治療的有效性、安全性、耐藥性、價格和給藥方法等諸多方面具有較大差異[16，17]。阿德福韋酯是一種新型的強效抗病毒核苷（酸）類似物，與其他核苷類藥物相比，在生物化學、病毒學、組織學改善等諸多方面存在較大的優勢。阿德福韋酯作為阿德福韋的前藥，后者是機體中單磷酸腺苷的無環核苷類似物，口服后具有較高的生物利用度，吸收后可在細胞中代謝成阿德福韋的二磷酸鹽，達到抑制HBV-DNA聚合酶活性的作用。其前藥結構決定在體內起效慢，抗病毒作用相對溫和，但起效后的耐藥率低，與其他核苷（酸）類似物無交叉耐藥[18]。本研究治療組雖然在對照組治療方案的基礎上增加阿德福韋酯藥物治療，但是藥物不良反應發生率為7.2%，并未比對照組有所提高，且患者均能耐受。由于阿德福韋酯的耐藥率較低，隨著患者療程的逐步延長，患者不易出現疾病的復發或HBV-DNA反彈，適合于在臨床中長期應用[19]。本研究的結果表明，持續應用ADV 6個月后，患者的HBV-DNA轉陰率較高，AST、ALT、TBIL顯著降低，療效顯著優于內科常規治療手段。這是由于ADV能明顯地抑制HBV，從而使肝臟的功能顯著恢復，達到改善臨床癥狀的效果[20]。在改善患者的臨床癥狀和體征方面，運用阿德福韋酯可顯著縮短患者的腹脹、乏力、腹水消失時間，有利于減少患者的住院時間，降低醫療費用，提高社會醫療資源的利用效率，因此阿德福韋酯具有較高的臨床應用價值。

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（收稿日期：2014-10-09）