實時動態血糖監測系統在危重癥胰島素強化治療中作用的薈萃分析

王辰 朱宇清 帥學軍

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.03.020

作者單位：100029 北京，中日友好醫院國際醫療部第二病區

通信作者：帥學軍，Email：trwangchen@126.com

【摘要】目的 評價實時動態血糖監測系統（RT-CGMS）與傳統間斷血糖監測方法（IGM）在危重癥胰島素強化治療（IIT）中的作用是否存在差異，以探討RT-CGMS在危重癥強化降低血糖治療中的意義。方法 系統性檢索中文、西文文獻數據庫中的相關臨床隨機對照試驗（RCT），應用Review Manager 5.2軟件進行薈萃分析。評價指標包括：低血糖事件發生率、平均血糖水平、血糖達標時間比例、短期病死率等。結果 共有6篇文獻，總計531例患者納入本次研究。平均血糖水平合并SMD=-0.21（95% SMD：-0.43～0.01，P=0.07）;血糖達標比例時間合并SMD=0.20（95% SMD：-0.09～0.49，P=0.18）;低血糖事件發生率合并OR=0.20（95% CI：0.09～0.43，P<0.01）;短期病死率合并OR=0.35（95% CI：0.14～0.89，P=0.03）。結論 危重癥強化胰島素治療（IIT）過程中應用RT-CGMS可明顯減少低血糖事件的發生率，但RT-CGMS在保持血糖于理想水平方面比較傳統間斷血糖監測（IGM）未見明顯優勢。

【關鍵詞】危重癥;實時動態血糖監測;胰島素強化治療;薈萃分析

The effect of real time continuous blood glucose monitoring system versus intermittent blood glucose monitoring in critically ill patients under the intensive insulin therapy： a Meta-analysis

Wang Chen，Zhu Yuqing， Shuai Xuejun.The Second Area of International Medical Department， China-Japan Friendship Hospital，Beijing 10029，China

Corresponding author： Shuai Xuejun，Email： trwangchen@126.com

【Abstract】Objective To evaluate the value of real time continuous blood glucose monitoring system（RT-CGMS） versus intermittent blood glucose monitoring（IGM） in the critically ill patients under intensive insulin therapy （IIT）.Methods A systematic searching randomized and controlled trials （RCT） in databases was performed for meta-analysis by Review Manager 5.2 software. Outcomes were hypoglycemia episode， alteration of mean blood glucose level， the percentage of time at a blood glucose level within optimal target range， and the early mortalities. Results Six studies，totally 531 patients， were included in this meta-analysis. The pooled SMD of mean blood glucose level was =-0.21 （95%SMD：-0.43-0.01，P=0.07）.The pooled SMD of percentage of time at a blood glucose level within optimal target range was 0.20 （95%SMD：-0.09-0.49，P=0.18）. The pooled OR of hypoglycemia episode frequency was 0.20 （95%CI：0.09-0.43，P<0.01）. The pooled OR of early mortalities was 0.35 （95%CI：0.14-0.89，P=0.03）. Conclusions In critically ill patients under the intensive insulin therapy， RT-CGMS had obvious beneficial effect on reducing hypoglycemic events. RT-CGMS had no obvious beneficial effect on keeping blood glucose level within optimal target range.

【Key words】Critically ill patients; Real time continuous glucose monitoring system; Intensive insulin therapy;Meta-analysis

危重癥患者發生高血糖的幾率較高，嚴格控制血糖水平可以改善危重癥患者的預后，降低病死率。重癥醫學界對危重癥患者高血糖的危害以及強化降低血糖治療的重要性已經達成共識，但血糖控制于何種水平一直存在較大爭議，目前主要觀點認為應將血糖水平控制于≤180 mg/L（10 mmol/L），并盡量避免低血糖的發生[1]。重癥監護病房常用的血糖控制方法為強化胰島素治療（intensive insulin therapy，IIT），并通過每間隔1～2 h監測指尖血糖或動脈血糖的方法了解患者血糖變化趨勢及調整胰島素的使用劑量，但仍時有低血糖情況的發生[2]。實時動態血糖監測系統（real time continuous glucose monitoring system，RT-CGMS）通過在患者皮下植入監測探頭，實時監測患者血糖水平，及時將所得血糖數值顯示于屏幕上，并可通過設置血糖極端值報警以提示高血糖和低血糖的發生，在糖尿病患者特別是1型糖尿病患者中的使用已得到廣泛認可[3-4]。如果將RT-CGMS引入危重癥應激性高血糖的治療，理論上可以帶來減少低血糖的發生、減少血糖波動、減少胰島素用量等諸多方面益處。因此，本研究通過薈萃分析，比較RT-CGMS與傳統間斷血糖監測方法（intermittent glucose monitoring，IGM）在胰島素強化治療中避免低血糖、血糖控制水平等方面是否存在差異，以探討RT-CGMS在危重癥強化降低血糖治療中可能的作用。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索Medline、EMbase、OVID、Cochrane、 中國學術期刊全文數據庫、中國生物醫學期刊文獻數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普中文科技期刊數據庫、中國學術會議論文庫、萬方數據庫等，收集自2006年1月至2013年12月已發表的文獻，檢索詞：“real time continuous glucose monitoring”、“real time subcutaneous continuous glucose”、“GRT”、“Guardian REAL-Time”、“Guardian RT”、“實時動態血糖監測系統”。此外，手工檢索關鍵文獻、會議論文集以作為文獻補充。

1.2 文獻納入及排除標準

文獻納入標準：①原始研究的類型為前瞻性隨機對照研究，研究設計較好;②研究對象為危重癥中需強化血糖管理的成年患者，有明確的納入及排除標準;③研究內容為在危重癥高血糖患者強化降低血糖治療（IIP）的過程中，實時動態血糖監測系統（RT-CGMS）與傳統間斷血糖監測方法（IGM）兩者實際作用的差別;④檢測指標為平均血糖水平、低血糖發生率、胰島素使用量、短期病死率等。文獻排除標準：①未采用胰島素持續靜脈泵入這一常規強化降低血糖治療方法;②對照組未采用傳統間斷血糖檢測方法;③研究對象還參加了其他的臨床試驗;④對照組未采用與試驗組相同品牌、型號的動態血糖監測儀作為血糖評估儀器。

1.3 文獻數據的提取及文獻質量評估

2人進行獨立分析檢索結果，按納入標準篩選資料，初步選定的文章查找全文，了解研究目的和方法，最終得出入選文獻。1人負責提取數據，提取數據包括：研究方法、患者基本情況、強化降血糖的治療方法、血糖控制目標，低血糖診斷標準、血糖達標比例、低血糖發生情況、胰島素應用情況、實時動態血糖監測儀品牌、短期預后等。文獻治療評估采用Jadad量表進行評分，取值范圍為0～5分，分值越高，文獻質量越高。在數據提取及文獻質量評估過程中，采用集體討論的方式解決統一不同意見。血糖單位換算公式：mg/L÷18=mmol/L。

1.4 結局變量的測量

主要結局變量為平均血糖水平、血糖達標時間比例、低血糖事件發生率、短期病死率。

1.5 統計學方法

采用Review Manger 5.2軟件進行薈萃分析。對于二分類變量，結果以合并OR值及95%CI表示。對于連續性變量，結果以合并SMD值及95%CI表示。如果無異質性，采用固定效應模型計算95%CI，如果存在異質性，使用隨機效應模型計算95%CI。采用χ²檢驗對各研究結果進行異質性分析，檢驗水準α=0.1，以I₂評估異質性大小，I₂>50%說明研究結果間存在高度異質性，I₂<25%說明異質性較小，I₂在25%～50%之間則為中等程度異質性。采用漏斗圖評估是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索

經過題目、主題詞、關鍵詞等檢索，檢索出中文文獻40篇、西文文獻119篇。通過瀏覽題目、摘要、全文，按照納入標準及排除標準，刪除動物實驗、兒童患者研究、非對照研究、重復研究等共篩選出文獻7篇納入薈萃分析，其中中文文獻3篇、西文文獻4篇。文獻發表時間為2010年至2013年，包含會議論文2篇。

2.2 納入分析的研究特征

準備納入薈萃分析的各研究的特征如表1所示。共納入679例患者，血糖的控制目標范圍最低限為4.44 mmol/L、最高限為11.1 mmol/L，低血糖的判定界值最低為2.2 mmol/L、最高界值為3.9 mmol/L。實時動態血糖監測顯示間隔3或5 min、間斷測定指尖血糖或動脈血糖的時間間隔為0.5～4 h不等，所有研究均有明確的根據血糖水平調整胰島素用量及血糖監測時間間隔的具體方案。由于范學朋等[11]的文獻Jaded評分僅3分，且病例數目最多，為避免偏倚，故不將其納入薈萃分析，最終納入文獻共531例患者。

2.3 結局變量

2.3.1 平均控制血糖水平 共納入4項研究。如圖1所示，經異質性檢驗，P=0.63，I₂=0%，認為不存在異質性。采用固定效應模式，合并SMD=-0.21（95% SMD：-0.43～0.01，P=0.07），說明實時動態血糖監測組（RT-CGMS）和間斷血糖監測組（IGM）的平均控制血糖水平差異無統計學意義。

2.3.2 血糖達標時間比例 共納入3項研究。如圖2所示，經異質性檢驗，P=0.93，I₂=0%，認為不存在異質性。采用固定效應模式，合并SMD=0.20（95% SMD：-0.09～0.49，P=0.18），說明實時動態血糖監測組（RT-CGMS）和間斷血糖監測組（IGM）的血糖達標時間比例差異無統計學意義。

2.3.3 低血糖事件發生率 5項研究被納入，如圖3所示，經異質性檢驗，P=0.99，I₂=0%，認為不存在異質性。采用固定效應模式，其合并OR=0.20（95% CI：0.09～0.43，P<0.01），說明實時動態血糖監測組（RT-CGMS）和間斷血糖監測組（IGM）的低血糖事件發生率差異有統計學意義。

2.3.4 短期病死率的比較 共納入3項研究。如圖4所示，經異質性檢驗，P=0.07，I₂=63%，認為存在異質性。采用隨機效應模式，其合并OR=0.35（95% CI：0.14～0.89，P=0.03）。說明實時動態血糖監測組（RT-CGMS）和間斷血糖監測組（IGM）的短期病死率差異可能存在統計學意義。因納入研究數目少，不能進行亞組分析。

2.3.5 發表偏倚的評估 發表偏倚采用漏斗圖評估“低血糖發生率”。如圖5所示，漏斗圖中各圓點的分布對稱型稍差，說明可能存在輕度發表偏倚。

3 討論

危重癥患者易發生應激性高血糖，嚴格的血糖控制及強化胰島素治療在危重癥治療中的重要性已得到公認[12-15]。Van den Berghe等[2]在一項隨機對照試驗（RCT）中采用持續靜脈輸注胰島素降低血糖的方法將外科危重癥患者的血糖控制在4.4～6.1 mmol/L，稱為強化胰島素治療（IIP），結果發現IIP組患者的病死率較非強化降低血糖組降低48%，此后重癥醫學界對危重癥患者高血糖的危害以及強化降低血糖的重要性達成共識。在隨后的幾項多中心隨機研究中發現，以4.4～6.1 mmol/L為目標的強化胰島素治療導致患者低血糖發生率明顯升高，且病死率增加[16]。為避免患者在IIP過程中出現危及生命的嚴重低血糖，多數指南上調了IIP血糖控制標準，其中開始進行干預的血糖值確定為>180 mg/dL，上限目標為血糖≤180 mg/dL，而非原標準中血糖≤110 mg/dL[1]。在實際操作中，重癥監護病房多采用間斷監測指尖血糖或動脈血糖的方法了解患者血糖變化趨勢并調整胰島素的使用，但仍未能完全避免低血糖情況的發生。

實時動態血糖監測系統（RT-CGMS）是通過置于皮下組織的探頭感知組織間液的血糖濃度以間接反映血糖水平，已有很多臨床試驗證明了RT-CGMS血糖數值與同期指尖血糖、靜脈血糖、動脈血糖有著良好的相關性，在糖尿病患者血糖監測中已擁有豐富的臨床使用經驗[17]。RT-CGMS探頭與皮下組織間液中的葡萄糖發生化學反應而產生電信號，記錄器通過連接線纜每10 s接受1次電信號，每5 min將獲得的1次平均數轉換成動態血糖監測值（CGM值）儲存起來，并顯示于記錄儀屏幕。RT-CGMS的特性符合重癥患者IIP血糖監測的需求，故理論上應比常用的血糖監測方法更好地監測血糖變化，避免血糖波動，使血糖水平處于理想水平[18]。目前RT-CGMS并未在重癥監護病房大范圍應用，在IIP治療中的實際作用尚未得到驗證，國際上僅有少數隨機對照試驗對于RT-CGMS在IIP中的作用加以評估，缺少多中心大樣本的臨床試驗，故通過薈萃分析了解RT-CGMS在實際重癥患者IIP血糖監測中的作用。

通過薈萃分析發現，在避免低血糖方面，RT-CGMS同傳統間斷監測血糖方法（IGM）比較顯示出了明顯優勢，RT-CGMS組低血糖發生率明顯低于傳統血糖監測組。這正是RT-CGMS的優勢所在，通過設置高、低血糖報警值，及時發現血糖異常并加以干預，避免血糖偏離理想血糖范圍。故IIP過程中采用RT-CGMS作為監測手段可有效減少低血糖的發生率，避免相應的不良事件。

RT-CGMS組血糖平均水平、達標血糖時間比例，與間斷血糖監測組（IGM）比較差異無統計學意義，說明目前重癥監護病房常用的間斷血糖監測法，可以將患者血糖水平控制于較理想范圍，在這方面RT-CGMS未見明顯優勢。目前重癥監護病房多采用Van den Berghe等[2]的胰島素強化治療方案，根據患者血糖水平決定血糖監測間隔時間長短及胰島素使用方法，血糖監測間隔時間自0.5 h到4 h不等。間斷血糖監測總體監測血糖的次數明顯多于RT-CGMS，且多需反復刺破患者指端皮膚以獲取血糖值，增加患者創傷，并且在血糖監測間期不能實時監測血糖水平，無法發現隱匿的低血糖現象或延遲發現低血糖、高血糖情況，可能導致調整治療的延遲。除理想血糖范圍外，減少血糖波動也是強化胰島素治療的目標之一，但少有RT-CGMS與間斷血糖監測方法（IGM）在減少血糖波動方面的比較研究。錢武強等[9]在其研究中發現IIP中，RT-CGMS組較血糖監測儀組，日內平均血糖波動幅度（MAGE）水平明顯減低（P=0.02），提示應用RT-CGMS可有效減少血糖波動。

在病死率的比較中，納入文獻的異質性明顯，經反復嘗試剔除部分研究后異質性依然明顯，故采用隨機效應模型加以統計分析，RT-CGMS在減少病死率方面可能存在優勢。重癥患者本身病死率較高，死亡因素除血糖水平外，還有APACHE Ⅱ評分、平均動脈血壓水平、呼吸情況、年齡等多個混在因素，故難以單一血糖水平預計病死率。

低血糖發生率的發表偏倚評估發現漏斗圖中各圓點未超出漏斗范圍，但分布對稱型稍差，說明可能存在輕度發表偏倚。

RT-CGMS在穩定糖尿病患者血糖水平、避免低血糖發生、避免血糖波動等多方面作用已得到臨床共識，但在重癥患者強化胰島素治療中的作用尚未確定。目前較多臨床試驗已證明在重癥患者治療中，RT-CGMS的準確性較高，可以替代指尖血糖、靜脈血糖或動脈血糖，故應可用于重癥患者的血糖監測。RT-CGMS在減少低血糖方面的優勢明顯，可最大程度避免重癥患者低血糖的發生，這是目前常規間斷血糖監測方法所不具備的優點。但是本薈萃分析尚有一些局限性及不足，如納入文獻數目較少，缺少大規模多中心隨機對照試驗，患者數目少等，因此可能導致一些偏倚。目前該類研究數目較少，有待未來更多隨機試驗結果發表后再次加以分析、減少偏倚。因缺少血糖波動方面的研究資料，故目前尚不能確定在減少血糖波動方面RT-CGMS的優勢。

參考文獻

[1]劉京濤， 馬朋林. 循證與認知：感染性休克指南2012更新[J]. 中國急救醫學，2013，33（1）： 5-7.

[2]Van den Berghe G， Wouters P， Weekers F， et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients[J]. N Engl J Med，2001，345（19）： 1359-1367.

[3]Chinese clinical guideline for continuous glucose monitoring （2012） [J]. Chin Med J （Engl），2012，125（23）： 4167-4174.

[4]Choudhary P， Ramasamy S， Green L， et al. Real-time continuous glucose monitoring significantly reduces severe hypoglycemia in hypoglycemia-unaware patients with type 1 diabetes[J]. Diabetes Care，2013，36（12）： 4160-4162.

[5]Holzinger U， Warszawska J， Kitzberger R， et al. Real-time continuous glucose monitoring in critically ill patients： a prospective randomized trial[J]. Diabetes Care，2010，33（3）： 467-472.

[6]Christophe De Block， Jens Gios， Nina Verheyen，et al. Randomized evaluation of glycemic control in the medical intensive care unit using continuous glucose monitoring （REGIMEN Trial）： preliminary results[J]. Diabetes，2011，60 no. Supplement 1 A235-A352 ///doi： 10.2337/db11-868-1281.

[7]呂韶燕， 吉木森， 孔憲如，等.伴應激性高血糖危重顱腦外傷患者的動態血糖監測[J]. 江蘇大學學報：醫學版，2012，22（6）： 497-499.

[8]Kopecky P， Mráz M， Bláha J，et al. The use of continuous glucose monitoring combined with computer-based eMPC algorithm for tight glucose control in cardiosurgical ICU[J].Biomed Res Int，2011，32（2）：246-255.

[9]錢武強， 金兆辰， 蔡燕，等. 實時動態血糖監測對危重患者氧化應激及病死率的影響[J]. 中華內科雜志，2013，52（1）： 30-33.

[10]高敏，向明芳，張萱，等.皮下動態葡萄糖監測系統在腫瘤患者術后應激性高血糖強化胰島素治療中的應用[J].中華現代護理雜志，2013，19（35）：4319-4322.

[11]范學朋， 柳梅. 動態血糖監測對應激性高血糖患者處置的意義[J]. 內科急危重癥雜志，2013，19（5）： 282-283.

[12]趙靈， 管向東， 高樹梓， 等. 強化胰島素治療對嚴重多發傷患者預后的影響[J]. 中華急診醫學雜志，2007，16（11）： 1132-1134.

[13]徐楊， 周健， 姚海軍， 等. 顱腦創傷早期動態監測血糖對判斷預后的作用[J]. 中華急診醫學雜志， 2009，18（5）： 516-518.

[14]彭曉韌， 趙艷芳， 鄒大進. 應激性高血糖對非糖尿病急性心肌梗死預后的影響[J]. 中華急診醫學雜志，2011， 20（6）： 631-636.

[15]Zhang HY， Wu CJ， Li CS， et al.Glycated hemoglobin A1C and diabetes mellitus in critically ill patients[J].World J Emerg Med，2013，4（3）：201-204

[16]沈寧， 賀蓓. 重癥患者強化血糖控制可能增加死亡風險[J]. 中華醫學雜志，2009， 89（20）： 1394.

[17]李強， 王瑩瑩， 于萍， 等. 實時動態血糖監測與靜脈血糖、毛細血管血糖檢測的相關性[J]. 中華醫學雜志，2010， 90（42）： 2971-2975.

[18]周健， 賈偉平. 實時動態血糖監測：準確把握與規范應用[J]. 中華糖尿病雜志，2013，5（1）： 4-6.

（收稿日期：2014-09-17）

（本文編輯：邵菊芳）

P320-324