煙酰胺在治療維持性血液透析尿毒癥高磷血癥患者中的臨床應用

陳丹++++++周冬林++++++陳宇

[摘要]目的 觀察煙酰胺治療尿毒癥高磷血癥的效果。方法 選取2015年1月～2016年1月湘雅萍礦合作醫院血透中心收治的20例行維持性血液透析的尿毒癥高磷血癥患者進行研究，并給予患者口服煙酰胺片治療，治療3、6個月后統計數據并評定療效。結果 治療3個月后35%的尿毒癥患者血磷檢測達標，治療6個月后75%的尿毒癥患者血磷檢測達標。與治療前比較，治療后3個月血磷、鈣磷乘積水平下降，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后3個月血鈣、iPTH水平與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。與治療前比較，治療后6個月鈣磷乘積、iPTH水平下降，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后6個月血磷、血鈣水平與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 口服煙酰胺片可有效降低維持型血液透析患者血磷和鈣磷乘積，不影響血鈣值，未增加血管鈣化風險。

[關鍵詞]煙酰胺；高磷血癥；尿毒癥；血液透析

[中圖分類號] R692.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）10（b）-0057-03

[Abstract]Objective To observe the effect of nicotinamide in the treatment of hyperphosphatemia in uremia.Methods 20 uremic patients with high phosphorus in maintenance hemodialysis admitted in Xiangya Ping Mine Cooperative Hospital Hemodialysis Center from January 2015 to January 2016 were studied and given oral nicotinamide tablets treatment，after treatment for 3 and 6 months，the datas were statisticed and effect was evaluated.Results After treatment for 3 months， serum phosphorus detection in 35% of patients with uremia is up to the standard，after treatment for 6 months 75% of whom.Compared with before treatment，serum phosphorus and product of calcium and phosphorus level were decreased after treatment for 3 months，and the difference was statistically significant （P<0.05）；after treatment for 3 months，serum calcium and iPTH levels compared with before treatment，the difference was not statistically significant （P>0.05）.Compared with before treatment，product of calcium and phosphorus and iPTH level after treatment for 6 months were decreased，and the difference was statistically significant （P<0.05）；after treatment for 6 months，serum phosphorus and calcium levels compared with before treatment，the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion Oral nicotinamide tablets can effectively reduce serum phosphorus and product of calcium and phosphorus in patients with maintaining hemodialysis，which does not affect calcium value and increase the risk of vascular calcification.

[Key words]Nicotinamide；Hyperphosphatemia；Uremia；Hemodialysis

高磷血癥是終末期腎臟病患者常見的并發癥，不僅可以引起繼發性甲狀旁腺功能亢進、腎性骨病[1]，而且可引起心肌、心臟瓣膜、血管、軟組織等轉移性鈣化[2]，導致維持性尿毒癥患者的猝死，與透析患者的病死率及患病率密切相關[3]。給尿毒癥患者帶來巨大痛苦，長期以來也一直是困擾腎內科醫生的難題。目前僅減少磷的攝入及加強透析對血磷清除的方法，難以控制血磷水平，需口服降磷藥物治療。市面上以含鈣磷結合劑為多見，通過理化作用形成不可吸收的物質而減少血磷吸收，但易促進高鈣血癥、轉移性鈣化的發生。含鋁的磷結合劑可致鋁中毒及鋁性骨病，不宜長期服用。非鋁非鈣型磷結合劑價格昂貴，目前為非醫保內用藥，大部分患者難以承擔。臨床上急需安全有效、服用簡便、價格適中的降磷藥物。1998年日本學者Shimoda等報道透析患者使用煙酸及其衍生物煙酰胺治療高血脂時意外發現其降血磷作用，此后陸續被一系列臨床研究證實[4]。目前應用煙酰胺控制血磷的臨床研究顯示，口服煙酰胺4～6周后可有效降低血磷水平，同時可反饋性下調甲狀旁腺激素（PTH），大部分患者對煙酰胺耐受性良好[5-6]。筆者對尿毒癥高磷血癥患者在維持性血液透析下，給予口服煙酰胺片治療，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1月～2016年1月湘雅萍礦合作醫院血透中心收治的20例行維持性血液透析的尿毒癥高磷血癥患者進行研究，其中男12例，女8例；平均年齡（51.17±15.26）歲；包括糖尿病腎病11例，慢性腎小球腎炎5例，高血壓腎病3例，多囊腎1例。所有患者均嚴格按照醫生囑咐進行維持性血液透析，透析時間>6個月，每周2～3次常規血液透析。

1.2納入標準

研究對象必須符合以下標準：①18歲<年齡<80歲；②維持性血液透析時間>6個月；③依從性好，無精神疾??；④在治療前1個月觀察期內飲食習慣、透析方案保持穩定，活性維生素D劑量在研究期不做更改；⑤血磷水平均>1.78 mmol/L；⑥無病毒性肝炎，肝功能正常；⑦受試期間不用影響血磷吸收的藥物，如復合酮酸制劑、活性炭類藥物；⑧入組患者均知情同意。

1.3治療方法

規律血液透析，每周2～3次，使用Fesenius 4008B血液透析機型，金寶透析器，碳酸氫鹽透析液（天津市海諾德工貿有限公司），普通肝素鈉0.3～0.5 mg/kg抗凝，每次4 h，血流量220～260 ml/min，透析液流量500 ml/min。保證優質蛋白飲食，限制高鈉高鉀高磷飲食攝入，糾正貧血，穩定血壓、血糖。

1.4觀察指標和療效判定

治療前均檢測患者的血清磷、血清鈣、鈣磷乘積、免疫反應性甲狀旁腺激素（immunoreactive parathyroid hormone，iPTH）。期間口服煙酰胺治療劑量為600 mg/d，分3次口服，每月檢測患者的血清磷、血清鈣、鈣磷乘積、iPTH，觀察患者皮膚瘙癢、低血壓、高鈣血癥、心血管事件情況發生。比較治療后1、3、6個月的療效，療效標準以血磷<1.78 mmol/L作為達標標準。

1.5統計學處理

采用SPSS 16.0統計學軟件包對數據進行處理，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1治療前及治療后3、6個月實驗室指標的比較

治療后3個月，尿毒癥患者血磷檢測達標7例，達標率為35%（7/20）；治療后6個月患者血磷檢測達標15例，達標率為75%（15/20）。與治療前比較，治療后3個月血磷、鈣磷乘積水平下降，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后3個月血鈣、iPTH水平與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。與治療前比較，治療后6個月鈣磷乘積、iPTH水平下降，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后6個月血磷、血鈣水平與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2不良反應

在治療期間出現皮膚瘙癢1例，低血壓2例。

3討論

高磷血癥為慢性腎臟病的常見并發癥之一，其極易引發繼發性甲狀旁腺功能亢進、維生素D代謝障礙、鈣磷沉積變化、腎性骨病等，且該病與心瓣膜鈣化、冠狀動脈鈣化等嚴重心血管并發癥的發生有較為密切的關聯。正常人甲狀腺激素、降鈣素等抑制腎小管再吸收磷，同時甲狀腺激素、降鈣素還可起到拮抗腎、腸、骨等對鈣磷代謝調節的效果，故正常人的血磷水平通?？删S持在正常范圍內，不易上升。然而若患者出現腎功能衰竭排磷困難、甲狀旁腺功能亢減退、維生素D過量等現象則極易導致血磷水平上升，嚴重影響患者身體健康及生命安全。因此，臨床上必須加以重視，及時采取有效措施進行治療。終末期腎病患者高磷血癥的治療包括減少磷的腸道吸收及增加磷的清除。目前血液透析清除磷分子基于彌散作用，無機磷分子與誰結合，其分子顆?？稍龃?，因此磷分子通過透析膜孔要困難得多。常規血液透析4～5 h，可清除磷600～1200 mg，每周2～3次血液透析，可清除1200～3600 mg，而中國人普通飲食腸道吸收磷>1000 mg，每周至少攝入磷7000 mg[7]。DOPPS 4期調查顯示只有54.5%的血液透析患者血磷水平達到腎臟病生存質量指導（K/DOQI）指南標準[8]。采用普通的常規血液透析無法使尿毒癥患者血磷達標，治療高磷血癥，應采用以血液透析治療為核心，低磷飲食（800～100 mg/d）為基礎，聯合口服磷結合劑治療方案顯得尤為重要。

臨床上對于維持性血液透析患者治療高磷血癥的藥物有三類：①含鋁的磷結合劑，以硫酸鋁、氫氧化鋁為代表，長期服用，易形成鋁中毒及鋁性骨病，不宜長期服用；②含鈣的磷結合劑為多見，代表藥有碳酸鈣、醋酸鈣，易促進高鈣血癥、轉移性鈣化的發生；③非鋁非鈣型磷結合劑，代表藥有碳酸鑭、司維拉姆，因價格昂貴，大部分患者難以堅持服用[9-11]。

煙酰胺是合成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的前體，是一種水溶性維生素，為輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的組成部分，可廣泛分布于體內，在生物氧化呼吸鏈中起著遞氫的作用[12]，可促進生物氧化過程和組織新陳代謝，對維持正常組織（特別是皮膚、消化道和神經系統）的完整性具有重要作用[13]，近50年來作為調節脂代謝的藥物廣泛應用于臨床[14]。煙酰胺降磷作用和前三類不同，磷主要是以磷酸根形式經細胞旁路的擴散作用和載體介導的跨膜轉運作用吸收進入機體，煙酰胺則是通過抑制腸道上皮細胞對磷酸根的轉運吸收而直接發揮作用[15-16]。本研究通過煙酰胺降磷作用治療維持性血液透析尿毒癥高磷血癥患者，達到治療尿毒癥高磷血癥、減少心血管事件、降低異位鈣化概率、提高生活質量的目的。

K/DOQI指南建議血液透析患者的血磷目標值為1.13～1.78 mmol/L，血鈣為2.1～2.37 mmol/L，鈣磷乘積<55 mmol2/L2，iPTH 150～300 pg/ml。本研究表明，煙酰胺在治療后3個月，血磷明顯下降，治療后6個月血磷控制目標值達標率高，使鈣磷乘積、iPTH下降，并對血鈣無影響。煙酰胺作為老藥新用，對血液凈化患者，除含鈣磷結合劑治療高磷血癥外，煙酰胺亦可有效降磷，并具備口服吸收好、易推廣、價格便宜、不良反應少等優點。對目前高磷血癥的瓶頸治療找到了新的出路，對緩解患者癥狀，提高生活質量，減少患者并發癥有滿意的效果。

目前存在的問題：①大部分研究中未設遠期隨訪，尤其對煙酰胺的不良反應及長期療效，所以對遠期療效需長期跟蹤；②尿毒癥患者需強化管理，還需開設營養門診，宣傳高磷血癥對維持性血液透析患者的危害性[17]。建立屬于每個患者的高磷血癥管理檔案，以便對以后長期的臨床療效進行觀察。

本研究結果顯示，治療后3個月35%尿毒癥患者血磷檢測達標，治療6個月后75%尿毒癥患者血磷檢測達標。這表明口服煙酰胺片可有效降低維持性血液透析患者血磷和鈣磷乘積，不影響血鈣值，未增加血管鈣化的風險。

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