冠狀動脈旁路移植術前口服他汀類藥物對術后療效的Meta分析

太來提·臺萬古 伊力哈木江·克尤木 張明明 木拉提·阿布都熱合曼 艾力夏提·阿里甫

冠心病是持續危害人類健康的最常見的心臟疾病，而冠狀動脈旁路移植（CABG）是治療多支病變冠心病的最有效辦法[1]。他汀類作為降低冠心病患者血脂的藥物，已經發現其除了降脂外的其他有益作用，如降低炎癥反應、院內死亡率、術后房顫以及CABG術后腎替代治療發生率等[2]。因此，最近冠狀動脈血運重建圍手術期他汀類藥物治療吸引了大量研究者的目光。納入了2501例曾接受PCI后長期口服他汀類的患者接受CABG術的研究表明，他汀類可明顯改善CABG術的療效[3]。然而，術前短期口服他汀類能否改善接受CABG術患者的預后仍是個未知數。本研究對9項包含895例患者的隨機對照試驗進行Meta分析，以便為明確術前他汀類治療對CABG術后的療效提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 隨機對照試驗（RCT）既往無他汀類口服史的需要接受CABG治療的冠心病患者，術前隨機接受他汀類或安慰劑治療。

1.1.3 排除標準 ①非中、英文文獻；②無法獲得全文的文獻；③有長期口服他汀類史者；④同期行其他心臟手術者。

1.1.4 干預措施 他汀組在接受常規CABG（停跳或不停跳）術之前口服他汀類藥物（劑量、類型、時間均不限），對照組接受常規CABG術之前口服安慰劑。

1.1.5 結局指標 術后房顫發生率、術后機械通氣時間、重癥監護時間、住院天數以及心腦血管事件發生率（心肌梗死、腦卒中及死亡）。

1.2 檢索策略 計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of science、the cohrance library、CNKI和Wanfang Date數據庫發表的關于CABG聯合BMSC治療缺血性心臟病RCT，外文文獻僅限英文，時限為建庫至2017年5月。檢索詞匯采用自由詞組與主題詞相結合進行，并手工檢索納入文獻的參考文獻、補充相關文獻。中文檢索包括：“冠狀動脈旁路移植術”“冠狀動脈搭橋術”“他汀類”“羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑”“阿托伐他汀”“瑞舒伐他汀”“普伐他汀”“辛伐他汀”“氟伐他汀”等。

英文檢索詞：“coronary artery bypass graft”“coronary artery bypass surgery”“CABG”“statin or HMG-CoA reductase inhibitor”“atorvastatin”“rosuvastatin”“pravastatin”“simvastatin”“fluvastatin”。具體檢索策略見圖1。

圖1 Pubmed檢索策略

1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評價 由兩位評價員獨立篩選文獻、提取資料并評估核對，若意見不一致，則咨詢第三方協助，缺乏的資料則通過郵箱聯系作者予以補充。從每一篇篩選出的文章中提取以下內容：文章題目、第一作者、發表地區及時間，兩組研究對象的年齡、女性比例、樣本含量隨訪時間，口服他汀類型、劑量、時間，術后房顫發生率、機械通氣時間、重癥監護時間、住院天數、心腦血管事件（包括心肌梗死、腦卒中和任何原因導致的院內死亡）等。采用Cohrance手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評價工具評價所納入的研究的偏倚風險。

1.4 統計學方法 采用 Revman 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應值均給出其點估計值和95%置信區間（CI）。在納入分析的研究中，若P值＞0.1且I2＜50%，表示無異質性，使用固定效應模式；反之，P值＜0.1，I2＞50%，表示存在異質性，使用隨機效應模型。如果臨床或方法上存在異質性，使用亞組分析或敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢共得到309篇文獻，剔除重復文獻162篇，經閱讀題目及摘要后剔除回歸性研究、動物實驗、不相干研究共116篇。經閱讀全文后剔除22篇，其中18篇是非隨機對照、1篇是尚未完成的研究、2篇的試驗組與對照組均為他汀類、1篇的數據不完整。最終將9篇RCT[4-12]文獻納入研究。見圖2。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價 共納入了包括895例患者的9項研究[4-12]。其中他汀組464例，平均年齡為64.12歲，女性比例為32.23%；安慰劑組431例，平均年齡為64.25歲，女性比例為31.21%。具體見表1。偏倚風險見表2。

圖2 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 術后房顫發生率 共納入8個研究[4-12]。固定效應模式Meta分析結果提示，CABG術前口服他汀類較口服安慰組可降低術后房顫發生率（OR= 0.43，95%CI 0.30～0.62，P＜0.01），見圖3。

圖3 他汀對CABG術后房顫發生率的Meta分析

2.3.2 術后機械通氣時間 共納入3篇文獻[4,5,10]。固定效應模式Meta分析結果顯示，與安慰劑組相比，他汀類組可縮短CABG術后機械通氣時間（MD=-1.64，95%CI-2.90～-0.38，P=0.01），見圖4。

圖4 他汀對CABG術后機械通氣時間的Meta分析

2.3.3 術后住院天數 共納入6個研究[4-9]。固定效應模式Meta分析結果提示，他汀組的術后住院天數較安慰劑組少（MD=-0.59，95%CI-0.82～-0.35，P＜0.01），見圖5。

圖5 他汀對CABG術后住院天數的Meta分析

2.3.4 術后重癥監護時間 共納入5個研究[4-7,9]。固定效應模式Meta分析結果提示，他汀組與安慰劑組在術后重癥監護時間方面未見統計學差異（MD=-2.26，95%CI-4.78～0.27，P=0.08），見圖6。

表2 納入研究的偏倚風險評價

圖6 他汀對CABG術后重癥監護時間的Meta分析

2.3.5 心腦血管事件 共納入5篇文獻[4-6,10,12]。固定效應模式Meta分析結果顯示，CABG術前口服他汀類藥物較安慰劑可明顯降低術后心腦血管事件的發生率（MD=0.35，95%CI 0.17～-0.70，P=0.003），見圖7。

圖7 他汀對CABG術后發生心腦血管事件的Meta分析

3 討論

隨著對他汀類藥物的廣泛研究，我們對其生物多效性的理解在不斷地加深。Hu等[13]認為，他汀類藥物有降脂、抗炎、抗氧化、改善內皮功能等綜合作用，可以延緩動脈粥樣硬化的進展，從而減少在冠脈血管重建術后主要不良事件的發生率。Heeschen等[14]發現，急性冠脈綜合征患者在接受持續的他汀治療后，其30 d內的心血管事件發生率明顯降低而未接受他汀類治療的則心血管事件發生率升高

包括9項RCT的研究結果也提示，CABG術前接受他汀類治療可降低術后房顫和心腦血管事件發生率，并且縮短機械通氣時間和住院天數。這與Wang等[15]，Elgendy等[16]、Bin等[17]、Zheng等[18]的研究結果一致，進一步證實了術前他汀類藥物在CABG中的有益作用，并強有力地支持他汀類藥物在除了治療高血脂以外的臨床應用。

術前他汀類治療如何改善CABG術的預后確切機制尚不清楚。雖然提出了幾種假說來解釋他汀類對心臟功能的影響，如穩定易損斑塊、減輕內皮功能障礙、減少血小板的反應、抑制中性粒細胞[19]最近的研究還表明，他汀類可以調節急性冠脈綜合征的幾個關鍵病理因素的活性和代謝，其中包括內皮一氧化氮、內皮素、金屬蛋白酶和纖溶酶原激活劑抑制劑。此外，他汀類通過氧化低密度脂蛋白減少一氧化氮合成酶的抑制來刺激一氧化氮的生成從而穩定冠狀動脈內皮功能[20,21]。因此，他汀類可以通過非降血脂作用來保護心臟功能。

總之，需行CABG的患者術前接受他汀類治療可以通過降低術后發生房顫及心腦血管事件發生率并縮短機械通氣時間和住院天數來獲益。本研究存在以下不足：①納入研究的他汀類的廠家不同受試者人種不同；②納入文獻數量較少，納入人數較少；③納入的文獻未對患者搭橋術后的遠期預后進行報道。故本研究結論尚需大規模、多中心研究去論證。

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