AbsorbTM生物可吸收支架臨床研究進展

胡鑫渝 周音頻 綜述 殷躍輝 審校

(1.重慶市涪陵中心醫院心血管內科，重慶 408000； 2.重慶醫科大學附屬第二醫院心血管內科，重慶 400010)

1 AbsorbTM生物可吸收支架簡介

經皮冠脈介入術自1977年Gruntzig[1]成功實施人類第一例經皮冠狀動脈腔內成形術以來，經過40年的發展，先后經歷了單純球囊擴張術、裸支架置入術、藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)置入術等重要階段，顯著改善了冠心病患者的預后。目前已出現的生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffold，BVS)則可能成為冠狀動脈介入治療史上的新里程碑。

怎樣安全持久地解除冠狀動脈狹窄、維持冠狀動脈的通暢性一直以來都是經皮冠脈介入術的核心。21世紀初問世的DES通過金屬機械支撐與藥物抑制血管內皮過度增生，管腔再狹窄率從30%～50%[2]降低至5%以下[3]，實現了經皮冠脈介入術的飛躍。然而由于DES的金屬框架終身存在，使得支架內極晚期(>1年)再狹窄或血栓的風險仍然是人們關注的重點[4]。此外，金屬支架不利于冠狀動脈CT血管成像，也不利于對靶血管進行外科搭橋及邊支介入治療，并且普通人群因文化觀念不同而對金屬置入物有著不同的接受度，所以學者逐漸將研究熱點聚焦到BVS上。

根據材質的不同，BVS可以分為三大類。大多數BVS是以多聚乳酸作為支架的骨架，少數以鎂合金或酪氨酸聚碳酸酯作為骨架[5]。美國雅培公司生產的AbsorbTM[注：AbsorbTM是一款由美國雅培(Abbott)公司研發的BVS，該支架已通過歐洲藥物管理局批準，是目前研究和應用最多的生物可吸收冠狀動脈支架]。BVS因其臨床應用最多、規模最大，被看作BVS的典型代表。

AbsorbTMBVS采用左旋多聚乳酸作為骨架，表面涂層含有抗細胞增殖成分依維莫司和多聚-D,L-丙交酯，支架整體厚度約157 μm，在體內被分解成水和二氧化碳，置入人體后1～2年被完全吸收，其物理支撐力與藥物釋放曲線均與依維莫司鈷-鉻合金支架(XIENCE支架)相似[6]。一方面，在支架置入的初期，BVS具有足夠的徑向支撐力保持血管血流通暢，避免血管在短期內發生急性塌陷或閉塞。同時BVS表面的涂層持續釋放依維莫司預防血管內皮過度增生而引發管腔再狹窄。另一方面，BVS具有可降解的特點。支架被吸收后，靶血管的自然結構與內皮舒縮功能均得以恢復，有利于血管正性重構，降低了極晚期支架內血栓、血管內膜炎癥、支架斷裂等潛在風險[7]。

近年來，AbsorbTM支架在全世界進行了一系列的隨機對照試驗(RCT)用以明確BVS的應用性能。隨著ABSORB Ⅱ、ABSORB China、ABSORB Japan、ABSORB Ⅲ等多個研究的1年隨訪結果證實BVS在低、中危冠心病患者中具有與DES相似的安全性和有效性，2010年和2016年分別獲得歐洲與美國的認證并上市，目前全球接受AbsorbTMBVS的患者已超過15萬例?，F就AbsorbTMBVS的臨床研究進展做一綜述。

2 AbsorbTMBVS臨床研究

2006年雅培公司啟動了BVS的第一個臨床研究——ABSORB 隊列A試驗[8]。該研究納入30例適合置入第一代BVS(1.0)的心絞痛或無癥狀性心肌缺血患者，主要研究終點是評估BVS的主要不良心血管事件(MACE)，包括心源性死亡、心肌梗死、缺血驅動的靶血管再次血運重建。最終的結果為BVS手術成功率100%，術后6個月時支架平均管腔晚期丟失0.44 mm，術后1年MACE發生率3.3%，未見新生內膜過度增生。這些結果表明BVS是一項臨床可行的介入治療選擇。隨訪5年后MACE發生率為3.4%，未發生支架內血栓，結果令人鼓舞。2009年ABSORB 隊列B研究[9]啟動，該研究既增加了樣本量， 納入了12個中心的101例患者，又使用了改進的第二代Absorb BVS(1.1)。在術后第6、12個月時，冠狀動脈造影可見BVS支架內平均晚期管腔丟失分別為0.19 mm和0.27 mm，較第一代BVS顯著減少，與DES的效果相似。術后2年無支架血栓事件，術后3年血管內影像觀察到支架區域增加，斑塊縮小，MACE發生率不劣于第二代DES，臨床結果優良。

為了獲得更多的臨床數據，ARSORB EXTEND研究[10]進一步增加樣本量，納入全球800多例患者。涉及的血管病變增加了長病變、多支血管病變以及小血管病變。第一批512 例患者隨訪1年后MACE發生率為4.3%，支架內血栓發生率為0.8%。

臨床首個探究BVS安全性與有效性的RCT—ABSORB Ⅱ 研究[11]于2011年在歐洲多個中心開展 。Serruys等[11]將501例確診冠心病的患者，按照2∶1的方式隨機分配進入依維莫司可吸收支架組(BVS組)或依維莫司洗脫金屬支架組(DES組)。主要終點指標包括冠狀動脈注入硝酸鹽時血管舒縮反應與管腔直徑變化，次要終點是冠狀動脈造影與血管內超聲評估手術效果以及患者臨床MACE發生率。結果顯示，兩組支架置入后的血管急性回縮相似(均為0.19 mm，P=0.85)，但BVS組的管腔直徑增加較少(1.15 mm vs 1.46 mm，P<0.000 1)，所以BVS組術后血管直徑更小。術后1年，AbsorbTMBVS組的新發或惡化心絞痛發生率(22%)低于DES組(30%)，P=0.04。BVS組和DES組在MACE發生率上相似(5% vs 3%，P=0.35),兩組的支架內血栓發生率分別為0.9%和0%(P=0.55)。作為BVS臨床應用的第一個強有力證據，ABSORB Ⅱ 研究表明兩組支架1年內的臨床結局相似。

2015年ABSORB China研究[12]是一個由中國高潤霖教授主持的以冠狀動脈造影隨訪病變節段晚期管腔丟失為主要研究終點的大型RCT，旨在評價AbsorbTMBVS治療中國冠狀動脈狹窄患者的有效性與安全性。研究終點靶血管失敗率(TLF)是由心源性死亡、靶血管心肌梗死和靶病變再次血運重建組成的支架相關復合終點。480例患者被隨機分配到BVS組或DES組。兩組支架的手術成功率相似，隨訪1年后靶血管晚期管腔丟失在BVS組(0.19 mm)不劣于DES組(0.13 mm)(P非劣效性=0.01)。兩組支架在TLF(BVS 3.4% vs DES 4.2%，P=0.62)以及支架內血栓比例(BVS 0.4% vs DES 0.0%,P=1.00)均相似。ABSORB China研究表明BVS在中國人群的良好適應性，而ABSORB Japan[13]則評估了BVS在日本400例穩定性冠心病患者中的應用效果。最終BVS組的TLF(4.2%)不劣于DES組(3.8%)(P非劣效性<0.000 1)，冠狀動脈造影顯示BVS組的平均晚期支架管腔丟失(0.13 mm)與DES組(0.12 mm)無顯著區別(P非劣效性<0.000 1)。ABSORB Japan取得了與ABSORB China類似的積極結果，進一步擴大了BVS的適用人群。

同一階段，美國學者開展了迄今最大規模的多中心ABSORB Ⅲ 研究[14]。2 008例穩定型或不穩定型心絞痛患者接受了BVS或DES手術治療，并在術后1年評估TLF的發生率。該研究納入了冠狀動脈直徑<2.25 mm的小血管。研究發現隨訪1年后，BVS組的TLF發生率(7.8%)不劣于金屬支架組(6.1%)(P非劣效性=0.007)。在心源性死亡、靶血管心肌梗死或缺血驅動靶病變血運重建等亞組結果上，兩組支架均無顯著差異。雖然BVS組的支架內血栓發生率更高(1.5% vs 0.7%)，但差異無統計學意義(P=0.13)。2016年 Stone等[15]針對上述4項AbsorbTM支架的RCT研究[11-14]進行薈萃分析，結果發現術后1年BVS組與DES組相比在復合臨床終點MACE和支架相關TLF上無明顯差異。雖然BVS組的靶血管相關心肌梗死發生率顯著升高，但BVS組在全因死亡率與心源性死亡等整體指標方面均未明顯增加。這些研究的1年結果證明，BVS在治療簡單冠狀動脈病變時擁有與DES相似的臨床有效性與安全性。

為了探討AbsorbTMBVS在高危冠心病人群中的應用效果，波蘭的一項研究[16]納入100例急性冠脈綜合征(ACS)患者，觀察置入BVS術中及 1 年內的相關并發癥，結果表明BVS應用于ACS安全有效。EVERBIO Ⅱ 研究[3]納入了39%的ACS患者，在隨訪9個月后顯示，兩組在支架相關急性冠狀動脈事件發生率上無顯著差異(P=0.60)。而發表在《歐洲心臟雜志》的ABSORB STEMI(TROFI Ⅱ)研究[17]則是完全針對急性心肌梗死患者設計的一項RCT，結果顯示BVS組與DES組的TLF未見顯著差異，BVS組的再狹窄率與DES組相當(1.2% vs 1.1%，P=1.00)。這些研究的1年隨訪結果說明BVS應用于部分高危冠心病人群也是有效且安全的。

2017年荷蘭AIDA研究[18]在《新英格蘭醫學期刊》發布。該RCT研究旨在評估AbsorbTMBVS術后2年的TLF發生率，共有1 845例患者進行了隨訪，結果顯示兩組支架術后TLF無顯著區別(P=0.43)；但BVS組支架內血栓發生率(3.5%)是金屬支架組(0.9%)的3.87倍(P<0.001)，這其中包括了極晚期支架血栓事件。Lipinski等[19]對26個AbsorbTMBVS研究的10 510 例患者進行薈萃分析發現平均隨訪6.4個月后，BVS組支架內血栓發生率為1.2%，另一項meta分析[20]顯示術后1年的BVS支架內血栓發生率為1.8%，而AIDA研究的2年結果顯示BVS支架內血栓風險升高至3.5%，這種劇烈變化引起了全世界的關注。

3 AbsorbTMBVS的安全性和局限性

AbsorbTMBVS雖然有諸多優勢，然而其臨床應用時間尚短，目前還無RCT研究完成10年及以上時間的隨訪，所以BVS還存在一定的局限性與安全性風險。前不久ABSORB Ⅱ 研究[21]的3年隨訪結果公布，數據顯示BVS組器械相關復合終點(BVS 10.5% vs DES 5%,P=0.04)、靶血管心肌梗死(BVS 7.1% vs DES 1.2%,P=0.006)、晚期與極晚期支架內血栓(BVS 2.5% vs DES 0%,P=0.006)均顯著超過了DES組，以上結果引發了人們對BVS安全性的擔憂。

在ABSORB Japan公布了2年隨訪結果[22]后，今年ABSORB Ⅲ 研究也公布了2年隨訪結果[23]，因此Ali等[24]對7項AbsorbTMBVS的2年隨訪數據進行了meta分析。結果發現，BVS組的TLF(9.4%)是DES組(7.4%)的1.29倍(RR1.29，P=0.006)，這主要歸因于BVS組的靶血管心肌梗死以及缺血驅動血運重建發生率更高。而BVS組的支架血栓發生率為2.3%，顯著高于DES組的0.7%(RR3.35，P<0.000 1)。這一發現在另外兩篇meta分析[25-26]中也得到了證實。此外，Montone等[25]還發現BVS組的晚期與極晚期支架內血栓風險均明顯超過DES組。更重要的是兩組支架的TLF在術后第1年內無顯著區別，但在隨訪第2年內BVS組的TLF明顯升高(OR1.57，P=0.01)，這意味著BVS患者在支架置入1年后更需要規律隨訪以便能及時發現支架相關TLF。AbsorbTMBVS引發TLF及支架內血栓可能是由于BVS置入術中支架貼壁不良、血管-支架不匹配造成的，尤其是在靶血管選擇不佳、手術準備不充分、球囊后擴張不足時更容易發生[27]。

在ABSORB Ⅲ 研究2年隨訪結果[23]中，BVS組的TLF(10.9%)顯著高于DES組(7.8%)(P=0.03)，在排除了冠狀動脈直徑<2.25 mm的亞組后，兩組支架的TLF無明顯區別(BVS 9.3% vs DES 7.0%，P=0.12)。這項結果表明在置入BVS時選擇合適的靶血管十分重要，避免對小血管(直徑<2.5 mm)置入BVS可以改善患者的遠期預后。

置入BVS時常規進行較充分的球囊預擴張作為準備，利用高壓力的非順應性球囊后擴張來確保支架完全釋放，并盡量使用血管內影像(超聲或光學相干斷層掃描)指導手術，這些措施能最大程度地降低支架內血栓風險。在AIDA研究[18]中，并非所有患者接受了合適的球囊擴張治療，這可能是該研究BRS組支架內血栓增加的原因。有學者發現常規使用非順應性球囊進行后擴張直至血管比BVS支架大0.5 mm可以減少1年內約70%的支架血栓事件[27]。事實上，在AbsorbTMBVS的四大RCT研究[11-14]中，有68%的BVS患者接受了后擴張優化，而在ABSORB Ⅱ 研究[11]中，BVS組的后擴張壓力(14.23 atm)較DES組(15.03 atm)更低(P=0.01)，BVS組未達到最佳后擴張效果，這與早期術者擔心BVS支架斷裂有關。研究顯示90%以上的后擴張比例以及較高壓的擴張(>20 atm)可降低支架內血栓發生率[28]。另一方面，在這四項RCT中，有23.9%的BVS手術借助了血管內影像指導，尚未超過BVS手術總量的一半。ABSORB Japan研究隨訪2年[22]后對BVS患者復查血管內影像時發現血管內皮修復完整，支架附著點被細胞充分覆蓋，其修復結果幾乎與DES無差別，所以，BVS組更高的支架血栓發生率的原因主要在于非優化的支架置入技術而不是BVS本身[27]。隨著手術經驗的積累，規范的BVS介入操作流程會逐步改善支架操作相關的MACE發生率。

ABSORBⅡ研究隨訪3年[21]后，BVS組有9例(2.7%)支架內血栓，其中6例(1.8%)是極晚期支架內血栓，DES組無支架內血栓(P=0.033)。值得注意的是，該研究中發生晚期或極晚期支架內血栓的患者均停止了雙聯抗血小板治療，而在術后3年內未中斷雙聯抗血小板治療的63例BVS患者中，沒有人發生支架內血栓。針對非高危出血的BVS患者延長雙聯抗血小板治療至3年可能會帶來更大獲益，但這尚需未來的臨床研究進一步檢驗。正在進行中的大型ABSORB Ⅳ研究(NCT02173379)將為人們帶來更多關于BVS長期預后的信息。

當前BVS的原材料和制造工藝也存在一定的局限：(1)支架尺寸受到一定限制，擴張能力不足，對于較粗的血管，尤其是冠狀動脈左主干病變的應用受限,而對于復雜分叉病變尚處于研究初期階段，還有待于RCT研究如COBRA Ⅱ 研究(NCT02628288)探討；(2)目前AbsorbTMBVS的厚度較第二代DES更厚，導致支架通過性較差，置入難度較大，特別是伴有局部嚴重鈣化和血管迂曲的情況。支架厚度的增加將加劇內膜炎癥、活化血小板，可能在一定程度上增加支架內血栓和再狹窄的風險[29]。BVS要同時具有較理想的厚度和擴張能力對其結構設計和制造材料提出了很高的要求，需要材料科學的協同發展才能實現。

4 小結與展望

AbsorbTMBVS有著金屬支架不可替代的優勢，臨床研究顯示BVS在特定冠心病人群中的1年應用結果不劣于DES。鑒于BVS置入1年后支架相關不良事件風險顯著增加，規范的技術操作與選擇合適的病變血管尤為重要。雖然目前AbsorbTMBVS的臨床應用受到了質疑，但隨著BVS材料工業的發展及術者操作技術的提高，未來更薄、更優良的BVS值得期待。正如金屬支架的曲折發展歷程一樣，AbsorbTMBVS經過反復探索后最終也可能成為介入治療領域的主要裝置之一。