灼口綜合征發病的神經與精神心理因素研究進展

張 義 綜述 賈 靜 審校

灼口綜合征 ( burning mouth syndrome, BMS)是以自覺口腔黏膜刺痛及灼燒感為特征，常不伴有明顯的口腔黏膜損害及臨床體征的一種疾病[1]，主要發生在舌前2/3區域，也可涉及唇、牙齦等部位[2]。有研究發現，其患病率為0.7%～5%，且主要發生在27～87歲的人群中，平均發病年齡為61歲[3]，BMS在30歲以下的人群中較為罕見[4]；女性患病率約為男性的2.5～7倍[5]，多達90%的女性患者處于圍絕經期，癥狀出現在絕經前3年到絕經后12年[3]。BMS的病因較為復雜，涉及神經、精神、代謝、營養、內分泌、局部刺激等多重因素。近來研究者著重于BMS的神經病理學和精神心理學發病機制的研究。筆者回顧相關文獻，對BMS發病的神經及精神相關的因素進行綜述。

1 神經因素

1.1 周圍神經系統 有研究表明，BMS的發病可能與周圍小神經纖維的密度及疼痛因子表達的變化相關。Penza等[6]對51例BMS患者進行舌組織活檢，發現與健康受試者相比，BMS患者的上皮神經密度顯著降低，認為BMS可能與上皮神經密度改變有關。與此同時，Puhakka等[7]用顯微鏡分析比較BMS患者和健康人舌前1/3黏膜上皮神經密度，發現BMS患者上皮內神經與上皮長度的比值及上皮內神經與上皮面積的比值均較健康人降低。此外，BMS患者舌神經纖維疼痛因子的表達也發生顯著變化。研究發現BMS患者出現三叉神經小神經纖維病變,舌黏膜上皮神經纖維辣椒素受體(TRPV1)、神經生長因子(NGF)[8]及ATP受體P2X3[9]的表達升高。Liu 等[10]在大鼠舌黏膜下注射弗氏完全佐劑建立舌痛模型, 應用免疫熒光等技術發現大鼠三叉神經脊束核尾側亞核及上頸段脊髓中細胞外調節激酶(ERK)表達增強，認為mGluR5-ERK 信號通路參與舌痛相關的機械痛敏和熱痛敏。

除此之外，有學者認為BMS可能與味覺傳導相關的改變有關。Nasri-Heir等[11]對受試者進行電閾值評估后發現BMS患者電味覺刺痛閾值比上升，認為BMS是一種涉及鼓索功能障礙的神經退行性病變過程，這與Grémeau-Richard等[12]研究中BMS患者味覺和溫度覺閾值下降的結果相一致。動物實驗中，Boucher等[13]通過對鼓索神經切斷大鼠的研究發現，味覺系統障礙影響三叉神經傷害刺激的傳遞。此外，Koszewicz等[14]對33例BMS患者、20例帕金森(Parkinson’s disease，PD)患者及30名健康人進行自主神經檢測，發現BMS組和PD組平均值心率變異性(HRV)和呼氣吸氣比(E/I)顯著降低，足部交感神經皮膚反應顯著延長，自主神經問卷得分顯著高。這說明BMS出現與帕金森疾病相似的交感神經系統和副交感神經系統損傷。

以上研究表明，BMS的發病與周圍神經的改變相關，如舌部神經纖維密度的降低、舌感覺傳導相關神經末梢疼痛相關因子表達的上升、舌味覺異常等，這些改變在一定程度上促進了BMS的發生和加重。

1.2 中樞神經系統 BMS的發生發展與多巴胺系統功能的改變相關。多巴胺系統在慢性疼痛的產生和調節中起重要作用[15]，基底核尤其黑質紋狀體通路對疼痛調控的功能障礙與BMS的發病密切相關[16]。早期研究中，J??skel?inen等[17]發現BMS患者眨眼反射存在異常，認為BMS是一種神經系統性疾病。一些退行性疾病，如帕金森病，黑質紋狀體突觸前和突觸神經沖動分析障礙會導致中樞系統對疼痛調控異常，出現典型疼痛癥狀[18]。Mendak等[19]對BMS患者、帕金森患者和對照患者進行三叉神經誘發電位(TSEP)、腦干誘發電位(BAEP)、和瞬目反射(BR)檢查發現，BMS患者發病與其他神經退行性疾病類似，存在黑質紋狀體多巴胺能神經元障礙。PET和MRI成像顯示BMS患者殼核18F-氟多巴吸收減少，11C-雷氯必利吸收增加，多巴胺受體D1與D2比值下降，表明內源性多巴胺水平降低[20]。

2 精神心理因素

BMS是一種多因素介導的疾病。BMS多伴發精神心理癥狀，如抑郁、焦慮、失眠、憂郁等。臨床上對BMS患者精神心理狀態的評估方法不一，常用方法包括漢密頓抑郁量表(HRSD)、狀態特質焦慮量表 (STAI)、醫院抑郁焦慮量表、匹斯堡睡眠質量指數(PSQI)等。

Amenábar等[21]研究發現BMS患者的貝克焦慮量表得分、唾液皮質醇水平高于對照組且焦慮水平、唾液皮質醇水平與BMS的發病呈正相關。de Souza等[22]通過視覺模擬量表(VAS)、HRSD等對受試者的燒灼痛程度和心理狀況進行評估后發現與對照組相比BMS患者的抑郁水平明顯升高，且BMS患者過去、當前的抑郁癥狀出現較為頻繁，表明BMS的發病與患者抑郁等特殊的精神心理狀態有關。為了探討疼痛、抑郁和焦慮之間的相互關系，Schiavone等[23]對BMS患者和健康對照人群進行體格檢查、實驗室檢查和精神評估，發現疼痛可能是抑郁癥狀的軀體表現，抑郁癥狀會導致疼痛的出現，且抑郁受焦慮的影響。除抑郁、焦慮會對BMS產生作用外，睡眠質量下降也會對BMS的發病產生影響。Lopez-Jornet等[24]用匹斯堡睡眠質量指數(PSQI)、愛普沃斯嗜睡量表 (EES)評估受試者的睡眠質量，發現BMS患者睡眠質量明顯下降。此外，Tokura等[25]用氣質與個性清單(TCI)對受試者個性特征評估，發現BMS患者自我導向性得分顯著降低，避害特征得分顯著增加，患者獵奇得分顯著降低。Marino等[26]通過多倫多述情障礙量表(TAS)評估受試者的述情障礙，發現BMS患者述情障礙得分比正常組高，認為述情障礙在BMS的多因素發病中起促進作用。

此外，BMS患者也出現精神心理變化相關的中樞系統方面的改變。Khan等[27]用像素形態分析方法(VBM)、彌散張量成像(DTI)、靜息態功能磁共振成像技術(rsfMRI)分別對9例絕經前后女性BMS患者和9名健康對照女性大腦灰質體積(GMT)、大腦白質部分各向異性(FA)、功能性連接進行研究。分析發現BMS患者海馬區GMV白質體積增加，FA降低, 內側前額葉GMV降低,下午(疼痛燒灼感較重)與早晨(疼痛燒灼感較輕)相比內側額葉和前扣帶回、枕葉皮質、腹內側前額葉皮層、兩側的海馬/杏仁核的功能連通性增加，與對照組相比BMS患者內側前額葉和海馬的連通性增加。內側前額葉和海馬的連通性及燒灼感程度與貝克抑郁量表評分的相關性說明抑郁和焦慮能解釋BMS患者疼痛相關的大腦功能損傷。這種異常的結構和功能改變表明內側前額葉和海馬參與BMS患者情緒和抑郁癥狀的調節。

由于BMS病因復雜，且診斷治療方法不統一，其基礎機制研究及臨床診治面臨極大的挑戰。近年來，人們在BMS的神經因素及精神心理因素方面的研究中取得了顯著進展?？谇还ぷ髡咴谂R床接診中可從神經和精神心理因素等方面對BMS進行個體化診療。

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