成纖維細胞生長因子FGF23與冠心病發生及進展的關系

陳璽宇 馮高科 易欣 陳晶晶 蔣學俊

成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor-23，FGF23）是一種參與血磷代謝的細胞因子，于2000年首次被Yamashita等[1]發現并命名。FGF23是由骨細胞和成骨細胞合成和分泌的一種長30 KDa的蛋白質，直接作用于腎臟或甲狀旁腺，調節鈣、磷和維生素D的代謝，通過增加腎臟尿磷酸鹽的排泄和限制人體25-羥維生素D轉換為有活性1，25-二羥維生素D3，低濃度1，25-二羥維生素D3可減少磷酸鹽在腸道的吸收，促進繼發性甲狀旁腺功能亢進，導致高磷血癥、維生素D缺乏、甲狀旁腺激素水平增高[2,3]。

目前研究表明，FGF23參與血磷代謝的細胞因子是通過FGF23-Klotho軸發揮其生物效應。FGF23包含與FGF家族的其他因子相同結構域N端。N端是由24個氨基酸組成，還包含一個特異性C端，C端是由71個氨基酸組成。N端片段有成纖維細胞生長因子受體（FGFR）結合位點，C端片段有Klotho蛋白的結合位點[4]。FGF23和Klotho基因敲除的老鼠表現出相同生物學表現，即生長遲緩、全身性器官萎縮、骨質疏松、壽命縮短、皮膚萎縮、動脈硬化等早衰的表現。因此可以確定，FGF23和Klotho密切相關。Klotho蛋白可以同成纖維細胞生長因子受體（FGFR）直接結合，大大增加FGF23與 FGFR的親和力，由此可看出Klotho蛋白是FGF2信號轉導中其受體的輔助因子[5]。因此，FGF23通過FGF23-Klotho軸調節血磷代謝水平，從而參與各種疾病的發生發展機制。

有研究結果顯示，在一般人群中，礦物質的代謝異常與心血管疾病的發生風險是相關的。例如在體外，高磷水平促進動脈鈣化[6]，在一般人群中高磷水平與冠狀動脈鈣化和心血管事件有相關性[7]。同樣在一般人群中，低濃度的維生素D水平和高濃度的甲狀旁腺激素與心血管事件有相關性[8,9]。

近年來，血清FGF23濃度被認為是慢性腎臟疾病患者一個新的心血管風險因素[10]。慢性腎臟病患者血清FGF23水平提高100～1000倍。Gutiérrez等[11的研究表明，增高的FGF23濃度是初期血液透析患者死亡的獨立危險因素。心血管疾病是慢性腎臟病患者常見的并發癥和死亡原因，隨著腎功能不斷下降，心衰的發生率也越來越高，至慢性腎臟?。–KD）5期時心衰可高達65%～70%。慢性腎臟疾病患者有多種因素導致心衰，如容量超負荷、貧血、腎素-血管緊張素系統和交感神經系統等。此外，左心室肥厚（LVH）與心力衰竭密切相關，是死亡率的獨立危險因素[12]。慢性腎臟疾病患者顯著升高的血清FGF23水平與左心室肥厚有明顯相關性，心臟肥大患者血清FGF23水平升高[13]。CRIC研究顯示，CKD 4～5期患者血清FGF23水平升高是心血管事件發生的獨立危險因素，特別是心力衰竭，比動脈粥樣硬化發生的風險高[14]。CKD患者常出現礦物質代謝異常，引起異常鈣化，如冠脈[15]、大動脈[16]、心臟瓣膜[17]等部位鈣化。冠脈、大動脈、心臟瓣膜鈣化是CKD不良預后的有效預測因素。大量的研究結果顯示，慢性腎臟疾病患者血清FGF23濃度與心血管疾?。ㄐ牧λソ?、左室肥大、冠脈鈣化等）密切相關。

由此我們可以明確，慢性腎臟疾病患者血清FGF23濃度與心血管疾病有相關性。這讓我們提出這樣的質疑，是否普通人群的FGF23濃度也可以預測心血管事件發生的風險。動物實驗證實了FGF23濃度與心血管疾病有相關性。簡易的動物實驗模型表明FGF23直接影響了心室肥厚、心臟收縮功能，并且有潛在的心律失常的可能[13,18]。另外其他研究發現，FGF23可間接產生對心臟的不利影響，例如激活腎素-血管緊張素系統（RAS系統）和促進腎臟遠端小管對鈉的重吸收[19,20]。目前一些臨床試驗與這些觀察結果相一致，血清FGF23水平與心力衰竭的風險呈正相關[21]，血清FGF23水平升高，增加心力衰竭患兒發病[22]。這些發現表明，血清FGF23水平升高是心力衰竭的危險因素。血清FGF23水平與左心室肥大密切相關[23]。此外，最近的研究發現，FGF23通過腎臟調節血鈉和血壓，從而導致高血壓和心臟肥大[20]。高濃度的FGF23與內皮功能障礙有相關性[24]。Mirza等[25]首次報道FGF23與體內全身動脈粥樣硬化的關系、FGF23與動脈粥樣硬化的嚴重程度之間的關系。到目前為止，流行病學研究已經驗證，FGF23與心血管疾病的風險和死亡率有相關性。

上面研究均表明FGF23與心血管疾病密切相關。然而，FGF23與冠心病和心肌梗死是否存在明顯的相關性？Di等[26]的研究表明，高濃度的FGF23與總心血管疾病和心肌梗死呈明顯的正相關，且是心血管疾病和心肌梗死的獨立危險因素。這是第一個針對白人的研究，研究表明FGF23與心肌梗死有明顯的相關性。Xiao等[27]的研究也表明，血清FGF23水平升高與血管造影嚴重程度和冠狀動脈疾病的嚴重程度呈正相關。然后，一些流行病學研究證明FGF23與心血管疾病的終點有相關性，且高濃度的FGF23可增加心衰的風險，但并不包括冠心病或心肌梗死。對于FGF23與心肌梗死的相關性，研究結果發生沖突的原因可能是研究過程存在某方面局限性。比如，在以前的研究中，一些研究選擇試驗對象存在局限性，只選擇老年人或青年健康男性，可能會限制研究結果的普遍性。例如Parker等[28]的研究表明，對于慢性冠脈病變的門診患者，在控制傳統的危險因素、C-反應蛋白和腎功能的情況下，高濃度的FGF23增加了心血管疾病的風險和死亡率。然而在分層分析中，FGF23與心衰和中風有明顯的相關性，而不是急性心肌梗死。雖然與Taylor等[29]的研究結果相一致，即FGF23與冠心病發生風險沒有明顯的相關性，這兩項研究值得進一步討論其局限性。Parker等[28]的研究中心肌梗死的患者只有88例，其樣本量有限可能會影響觀察的結果。Taylor等[29]的研究選取的都是男性患者，研究對象可能會限制研究結果的普遍性。由此我們可知，FGF23與冠心病和心肌梗死的相關性還需進一步的研究，需進一步探討其與冠心病和心肌梗死的相關性，為臨床醫療決策提供新靶點。

雖然醫學在飛速發展，但心血管疾病在全世界依然有較高的患病率和死亡率，特別是冠心病，因此識別新的心血管疾病危險因素是非常必要的。FGF23是我們近年來發現的心血管疾病危險因素。在未來的研究中，闡明潛在的FGF23對心血管疾病直接和間接的機制是很有必要的，且明確FGF23與冠心病的相關性也勢在必行的，從而為冠心病的診斷和治療提供新思路。

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