淺談冠心病二級預防

陳紅

有效的二級預防是減少冠心病復發與死亡、提高患者生存質量的重要手段。冠心病二級預防通常包括生活方式干預、藥物治療以及冠狀動脈血運重建。有效的二級預防可以使冠心病死亡率下降47%～50%，其中心肌梗死后的二級預防、急性冠脈綜合征的初始治療、心力衰竭的治療以及慢性穩定型心絞痛的血運重建可分別解釋11%、10%、9%和5%[1]。接受指南推薦二級預防治療的冠心病患者中，35%的人在未來5年內會發生心臟缺血的臨床表現[2]。所以規范的冠心病二級預防是心血管領域的關注熱點。

以往我們將冠心病分為急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和穩定性冠心病兩大類。但從病理層面上看“穩定性冠心病”不一定穩定，存在明顯的異質性，這些患者的冠狀動脈粥樣硬化斑塊可以穩定，也可以不穩定，同時無癥狀的ACS也混雜其中；另外，冠狀動脈的粥樣硬化病變是多發的，不同分期的動脈粥樣硬化斑塊同時存在，病情發展的預測差。心血管危險因素控制欠佳，生活狀態驟變，藥物治療不恰當，以及血運重建失敗等均可打破臨床呈現的“穩定狀態”。最后，穩定性冠心病患者仍處于較高的心血管風險中。Clayton等[2]觀察了7 311例穩定性心絞痛患者的心血管風險，這些患者5年內的心血管風險（死亡、心肌梗死和致殘性卒中）最高可達35%。所以“穩定性冠心病”一詞具有誤導性，易掩蓋或弱化潛在的心血管事件風險，不利于冠心病的二級預防。因此有必要重新審視冠心病的臨床分類，有學者建議分為ACS和“慢性冠脈綜合征”（chronic coronary syndrome，CCS）。ESC 已采用該分類，近日發表了“2019年ESC CCS診治指南”，該指南將未導致急性事件的冠狀動脈痙攣和冠狀動脈微血管病變也納入了CCS范疇。

冠心病二級預防需要拓展視野，深入探討導致殘留風險的機制，因病施治，應更加強調個體化和精準化。最近Patel等[3]認為冠心病二級預防除了關注傳統危險因素和病理生理機制外，應從脂蛋白、炎癥、代謝、血小板和凝血5個維度著手，利用現代生物學理念和技術尋找揭示各維度異常的新的標志物，使冠心病二級預防更加細化和精準。

錨定低密度脂蛋白（LDL）中的膽固醇，即低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），通過降低LDL-C作為動脈粥樣心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的防治目標已取得巨大成就，無論性別、年齡，LDL-C每降低1mmol/L，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）降低21%。隨著前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑的問世，人們降低LDL-C的能力進一步加強。依洛優單抗（Evolocumab）和阿立單抗（Alirocumab）可以在使用最大耐受劑量強效他汀的基礎上使LDL-C再降50%～60%左右，在FOURIER研究中，可降低LDL-C至7.73mg/dl。目前大部分指南和共識推薦在他汀聯合依折麥布的基礎上再加用PCSK9抑制劑。但隨著新型的非單克隆抗體PCSK9抑制劑，例如小干擾RNA Inclisiran和疫苗等的問世，特別是在2019 ESC血脂指南[4]將所有冠心病患者LDL-C的靶目標定為1.4mmol/L的背景下，PCSK9抑制劑有望成為ASCVD二級預防的二線藥物。除LDL-C外，近年來甘油三酯也備受關注。富含甘油三酯脂蛋白增加心血管風險這一假設一直未獲得公認，但最近的REDUCE-IT研究為上述假設提供了支持。與對照組相比，4g/d的二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）可以使心血管風險降低25%，需治療人數（number needed to treat，NNT）為21[5]。由于該研究采用的是可能造成不良預后的礦物油，其結果也受到質疑。目前采用大劑量EPA的另一個研究STRENGTH研究正在進行中，該研究結果的發表有助于澄清甘油三酯對冠心病的影響。

自1999年Ross提出動脈粥樣硬化的炎癥理論至今已有20年的歷史，先后完成了一系列大規模的研究，結果不盡人意，但CANTOS研究為該理論帶來曙光。CANTOS研究顯示皮下注射Canakinumab盡管對接受了現代二級預防的穩定性冠心病患者LDL-C水平無明顯影響，但主要終點（心肌梗死、卒中和心臟死亡）風險進一步降低15%（P=0.021）。為探討不同抗炎途徑的作用和克服Canakinumab價格較貴的缺點，CANTOS研究者又探索了低劑量甲氨蝶呤是否能改善合并2型糖尿病或代謝綜合征的穩定性冠心病患者心血管預后。CIRT是隨機雙盲安慰劑對照研究，共入選4 786例病情穩定，且存在2型糖尿病或代謝綜合征的陳舊性心肌梗死患者，主要終點包括心肌梗死、卒中和心血管死亡率。結果顯示，與對照組相比，小劑量甲氨喋呤既沒有降低白介素（IL）-1、IL-6和 C 反應蛋白（CRP）水平，同時也沒有降低心血管事件的風險[6]。采用PET技術探索秋水仙堿對ASCVD患者斑塊炎癥的影響的COLPET（colchicine in vascular inflammation assessed with PET imaging）研究已完成，結果待發表。由于入選患者、藥物作用機制等的不同，我們應該謹慎地比較上述試驗結果，更不能輕率地因為CIRT研究而否定炎癥在動脈粥樣硬化發生、發展中的作用。動脈粥樣硬化相關的炎癥通路和機制可能呈多樣性，了解這些差異可能對未來針對動脈粥樣硬化炎癥的研究至關重要。

靶定人體代謝的冠心病二級預防也取得了可喜的初步結果。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium/glucose cotransporter 2，SGLT-2） 抑制劑達格列凈、卡格列凈和恩格列凈等不但可以通過影響體內代謝，改善血糖，同時也相繼呈現心血管的保護作用。另外，血栓形成是冠心病惡化的重要因素。尸檢研究表明，70%以上的冠狀動脈血栓形成是由于動脈粥樣硬化斑塊破裂所致，但并非所有的斑塊破裂都會導致惡性結果，最終演變成急性冠脈事件。影響破裂和侵蝕斑塊發展成ACS一個重要的原因是患者凝血系統的功能。血小板一直被認為是動脈血栓形成的關鍵，自1988年第一個觀察阿司匹林在二級預防中獲得成功后的30年里，抗血小板治療已成為冠心病二級預防的重要措施，如何使該措施發揮最大效益、同時抑制凝血通路能否獲得更大益處，以及研發更安全有效的抗栓藥物是目前研究的熱點領域。

雖然循證醫學證據顯示二級預防措施行之有效，但還存在不足和局限性。首先，無論在發達國家還是發展中國家，臨床實踐中的二級預防與指南推薦之間存在巨大差距。發達國家ASCVD患者抗血小板藥物、β受體阻滯劑、ACEI/ARB和他汀類藥物的使用率分別為60%、50%、40%和70%。但前瞻性城鄉流行病學研究（PURE）提示我國心血管患者二級預防相比發達國家有較大差距，中國心腦血管病患者抗血小板藥物、ACEI/ARB類藥物和他汀類藥物的使用率分別為18.6%、8.6%和1.7%[7]。最近一個基于16萬人群的研究提示中國LDL-C異常率為26.3%，治療率和達標率分別僅3.6%和71.1%，而ASCVD患者的達標率僅7%[8]。其次，二級預防的措施有待進一步豐富和完善。心血管疾病患者的身心康復作為二級預防的手段日益受到重視。20世紀80年代的隨機對照試驗證明，心臟康復能降低心肌梗死后患者全因死亡率8%～37%和心血管病死率7%～38%。我國結合國外指南以及我國臨床經驗，于2015年頒布了《中國心血管疾病康復/二級預防指南》，隨后在2018年又頒布了《中國心臟康復與二級預防指南2018精要》，指南的編寫及修訂旨在提高醫務工作者對心血管患者身心康復重要性的認識并促進心血管患者康復事業的發展。第三，提高甄別二級預防中高危人群的能力有待提高；標志性的Framingham心臟研究不但極大地推動了前瞻性心血管疾病流行病學隊列研究的進展，而且開發了可預測未來心血管疾病風險的Framingham風險預測模式。時至今日，除該模式外，還有SCORE等預測工具，預測內容廣泛，從對不同時間點（5年、10年等）到終生風險；從相對風險到絕對CVD風險，從心血管死亡到MACE，以及血管年齡等。這些針對一級預防的評分工具已被不同的臨床共識和指南所采用。相比于一級預防，用于冠心病，特別是CCS二級預防風險預測工具相對較少。需要采用包括新的成像技術、生物信息學技術在內的現代科學技術，研發更好的生物標志物，以更精準地識別具有最高風險的患者。

在我國二級預防的理念已獲公認，但臨床實踐中的“落地”還有較大差距，這與患者對疾病的重視程度、醫務工作者的預防意識和社會媒體的宣傳密不可分，因此，改善目前二級預防現狀仍任重而道遠。