致心律失常性心肌病診療進展

范思洋 姚焰

致心律失常性右心室心肌?。╝rrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC） 是臨床上最常見的可致猝死的器質性心臟病。1736年意大利Lancisi描述了一個家族4代均有猝死伴心室擴大的案例。法國學者Fontain最早于1978年報道此病的存在，Marcus于1982年率先描述其伴發以左束支傳導阻滯形態為特點的室性心動過速。由于此病多見于青少年且病理解剖時可見部分右心室心肌缺如，最初被誤認為是心肌發育不良故而被稱為致心律失常性右心室發育不良（arrhythmogenic right ventricular dysplasia，ARVD）。但隨后共識是右心室肌進行性非缺血性萎縮，以部分心肌被纖維-脂肪組織替代、右心室擴大、室壁變薄、室壁瘤為主要病理表現導致左束支傳導阻滯形態的室性心動過速或期前收縮[1-2]。2008年Sen-Chowdhry等[3]報道了一組主要累及左心室的致心律失常性心肌?。╨eft dominant arrhythmogenic cardiomyopathy，LDAC），證實了ARVC不僅限于右心室。因此，2011年HRS和EHRA制定的離子通道病和心肌病基因檢測共識[4]中增加了致心律失常性心肌?。╝rrhythmogenic cardiomyopathy，ACM）這一名稱，迅速被廣泛接受。

1 分子遺傳機制

ACM通常是一種主要由編碼橋粒蛋白的基因突變引起的常染色體顯性遺傳性疾病，超過半數以上的患者都夠檢測到攜帶一個或多個橋?；蛲蛔?，這些基因包括PKP2、DSP、DSG2、DSC2和JUP，其中PKP2基因是其主要突變基因，占總突變的25%～40%[4]。但在兒童和青少年患者中，DSP基因突變占主導地位，這可能是由于DSP患者發病年齡較早[5]。中國人群各突變基因比例與國外相似，攜帶PKP2基因突變的比例為42%，其次為DSG2（11%）、DSP（6%）和DSC2（3%），JUP突變較為罕見[6]。有一些特殊表型的ACM呈常染色體隱性遺傳，如JUP突變引起的Naxos病和DSP突變引起的Carvajal綜合征。目前報道與ACM相關的致病基因共有18個，致病突變有630個[7]。但只有60%的患者檢測出至少一個致病基因突變，而攜帶橋?；蛲蛔兊膬和挥?0%滿足臨床確診標準[8]，此外在5%的擴張性心肌病患者中也發現攜帶橋?；蛲蛔僛9]。因此，ACM表型多樣以及不完全外顯，使得致病基因的識別和判定較為困難。

不同基因突變導致不同的臨床表型和風險。攜帶Pkp2基因突變患者首發持續性室性心動過速/心室顫動較早，發生左心室功能障礙的比例較低[9]。但其發生室性心動過速的比例較高，且可誘發的室性心動過速頻率通常＞200次/min[11]。病理檢查發現其纖維脂肪浸潤通常發生在右心室和左心室側后壁中層[12]。DSG2突變患者約25%患者累及左心室，持續性室性心動過速的發生率只有8%，純合突變的患者右心室和左心室功能受損更嚴重[13]。DSP突變患者約40%發生左心室功能障礙，13%發生心力衰竭，心源性猝死比例也是最高的，占橋?；蛲蛔冣揽側巳旱?1%[10]。攜帶PLN突變的患者發病年齡較晚，但左心室功能障礙和心力衰竭的比例較高[10]。LMNA突變基因攜帶者會出現心臟傳導異常[14]。TTN突變基因攜帶者約有46%出現室上性心動過速，64%出現心臟傳導異常，相對于橋?；蛲蛔償y帶者預后較好[15]。

2 病理生理機制

ACM病理生理機制主要是心肌細胞丟失、纖維化、脂肪生成、炎癥和心律失常等。心肌細胞丟失是導致心室壁變薄的主要原因。對30例ACM患者的心臟進行組織學評估發現心肌細胞死亡，周圍出現斑片狀炎癥和纖維脂肪替代，導致實質性萎縮[16]。纖維化是心肌細胞損傷的常見反應。但目前纖維組織聚集在心肌細胞損傷處的機制仍不明確，有些研究認為TGFβ信號通路在此發揮重要作用，TGFβ通過增加細胞外基質蛋白和基質金屬蛋白酶組織抑制劑的表達以及直接抑制分解細胞外基質的基質金屬蛋白酶的表達來刺激纖維增生[17]。組織學上脂肪細胞替代心肌細胞是ACM的標志性特征[16]。值得注意的是，這種脂肪是由脂肪細胞浸潤引起，而不是其他類型細胞（如心肌細胞）中的脂滴[18]。研究顯示脂肪細胞的來源多樣，如第二生心區祖細胞和間充質樣祖細胞等[19]。目前研究的重點在于心肌細胞能否分化為脂肪細胞。心肌細胞是心臟中表達橋粒蛋白最多的細胞，如果心肌細胞是脂肪細胞的來源，可能是心肌細胞自分泌導致的，如果心肌細胞不是脂肪細胞的來源，可能心肌細胞旁分泌導致其他細胞分化為脂肪細胞，旁分泌將為ACM分子診斷提供基礎。炎癥在ACM中明顯增高[16]，但許多心肌壞死或心肌病都會出現相似表型，因此在ACM中特異性不高，可能是組織損傷后的反應。典型WNT信號通路是ACM病理生理機制中最重要的通路[20]。β-連環蛋白是該通路的關鍵性蛋白，其可以進入細胞核內，通過TCF-LEF轉錄因子家族共同激活靶基因，從而導致細胞增殖。當WNT通路被抑制，則發生細胞凋亡、纖維化、脂肪生成和炎癥反應等。GSK3β可磷酸化β-連環蛋白，促進其泛素化降解[21]。

致死性心律失常是ACM最嚴重的表型。雖然也有自律性和觸發機制，但ARVC室性心動過速主要是折返性機制所致[22]。我們對32例患者的標測結果發現[23]，盡管絕大多數室性心動過速為折返性，但僅有4例在消融成功的區域記錄到舒張中期電位，提示大多數為較小折返，其他的研究也有類似結果。另外，相當多的病例表現出一個折返環多出口的現象，也不排除有多個小折返環聚積的可能性[22]。近年研究顯示，ARVC的室性心動過速病灶往往適于外膜側，其主要證據是在外膜側消融往往更快奏效，以及同樣的雙極標測在內膜可能幾乎未見低電壓區但外膜側則可見明顯的低電壓區以及延遲電位區。我們的研究表明其室性心動過速的病灶存在特定的好發區域，依次主要集中在游離壁近基底部、下后壁近基底部和心尖部等，此外也見于右心室流出道以及前壁等部位[23]。此發現的意義在于，既然室性心動過速的病灶相對集中并有限，理論上就存在被徹底消除的可能性，即使難度較大以及病變進展而需要多次消融。此外早期“隱匿期”（心臟結構無明顯改變）也會出現室性心律失常。研究發現敲除小鼠的Pkp2基因后，鈉離子通道Nav1.5的表達下降，鈉電流密度減小，接著在人組織中也得到驗證。而部分組織鈉電流減小也會導致緩慢傳導，為室性心律失常提供基質，編碼Nav1.5的SCN5A基因突變也會出現ACM表型[24]。此外有研究認為鈣處理的功能失調也與室性心律失常相關。功能性研究發現，Pkp2敲除的心肌細胞出現鈣瞬變幅度增加，時間延長，早期和延遲后除極事件增加，更易誘發室性心律失常[25]。此外RyR2和PLN基因突變也會導致ACM表型，它們編碼調控鈣處理的蛋白[7]。

3 ACM心律失常新認識

3.1 房性心律失常 除了典型的室性心律失常外，越來越多的研究發現ACM患者可出現房性心律失常。美國約翰霍普金斯ACM注冊研究發現中位隨訪5.78年后，248例患者中有14%患者出現一種或多種房性心律失常，患者發生房性心律失常的平均年齡為（43±14）歲，其中心房顫動最為常見，占80%左右。年長和男性是發生心房顫動的危險因素。而心房顫動患者預后較差，死亡和心力衰竭風險較高，此外植入式心律轉復除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）誤放電次數較高[26]。我們團隊在249例的中國大樣本ACM隊列中發現，中國ACM患者合并一種或多種房性心律失常的比例為15%，平均年齡為（38±15）歲，男性比例為75%。與歐美人群不同的是，心房撲動、高血壓和右心房擴大是心房顫動的危險因素[27]。進一步研究發現，攜帶致病基因突變的患者右心房擴大比例較高，但房性心律失常的發生以及心房結構的改變對ACM長期預后并沒有明顯影響[28]。

3.2 緩慢性心律失常 緩慢性心律失常通常只在攜帶特定基因突變的ACM患者中出現，如LMNA和TMEM43突變等。但沒有學者系統性地研究緩慢性心律失常在整個ACM人群中的比例、臨床特征、治療和預后等。我們團隊納入了阜外醫院1995年至2017年522例ACM患者，通過分析心電圖發現緩慢性心律失常占32.4%，平均發病年齡為（40±15）歲，男性比例較少（32.7%）。在所有緩慢性心律失常中，室內傳導阻滯最為常見（69.8%），房室傳導阻滯次之（33.1%），接著是病態竇房結綜合征等。但伴或不伴緩慢性心律失常的患者，兩組生存曲線并沒有明顯差異。多因素分析顯示女性、左心房直徑＞40mm和NYHAⅢ/Ⅳ是該亞組患者死亡和心臟移植的危險因素。13.6%的患者接受器械植入，14例患者植入永久起搏器，8例患者植入ICD，1例患者植入心臟再同步化治療除顫器（CRTD）[29]。一項200例ACM患者尸檢發現希氏束及其束支有很高的比例發生纖維脂肪浸潤（68%），這也為緩慢性心律失常的發生提供病理基礎[30]。

4 展望

盡管對ACM發病機制的理解在不斷加深，但是ACM仍有30%患者未找到致病基因，而且其表型多樣以及不完全外顯。因此ACM是一個很復雜的疾病，單靠基因突變還是不能滿足其診斷需求，診斷仍然需要結合其臨床癥狀、病史、影像學、分子生物學和遺傳學等。ACM是心臟性猝死和遺傳性心律失常的重要原因。目前治療主要是經驗性的，目的是預防致死性心律失常和延緩心力衰竭進展。因此，了解驅動其病理機制的基本特征是制定有效治療方法的基礎。GSK3β抑制劑SB216763在ACM斑馬魚和小鼠模型上都得到了很好的效果，能明顯改善其表型，延長其生存時間，是未來治療的發展方向[31-32]。此外，ACM另一種治療方向是通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統靶向重塑心臟。BRAVE研究[33]正在開展，旨在研究雷米普利治療和延緩ARVC表型的作用。未來有望進一步提高患者的生存率，補充藥物治療的空白。