心力衰竭藥物治療進展

楊杰孚

美國著名心血管病學專家Braunwald教授曾認為，過去的半個世紀心血管疾病的預防、診斷和管理進步明顯，只有心力衰竭（簡稱心衰）領域是個例外。的確，無論發達國家還是我國，心衰的患病率和死亡率仍居高不下。雖然射血分數降低性心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的藥物治療取得令人矚目的成績，但生存率仍較差，且射血分數保留性心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和急性心衰的藥物治療突破有限。近幾年來心衰藥物治療領域涌現出不少新進展，在這個心血管疾病最后的戰場上，它們的表現令人期待。

1 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin-receptor neprilysin inhibitor，ARNI）

慢性心衰的治療自上世紀八九十年代以來有了重大轉變，從改善血流動力學到改善心臟的生物學特性。神經內分泌系統的長期激活被認為是導致心衰發生、發展的病理基礎，遵循這一思路，心衰治療從傳統的“強心、利尿、擴血管”轉為抑制神經內分泌系統，涌現出血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，而ARNI成為這一領域又一崛起的“明星”。腦啡肽酶是一種中性內肽酶，降解幾種內源性血管活性肽，包括利鈉肽、緩激肽和腎上腺髓質素。ARNI有ARB和腦啡肽酶抑制劑雙重作用，能抑制腦啡肽酶，升高這些物質的水平，對抗神經內分泌過度激活導致的血管收縮、水鈉潴留和心臟重構，代表藥物是沙庫巴曲纈沙坦鈉。

1.1 用于HFrEF PARADIGM-HF研究顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉使HFrEF的心血管死亡和心衰住院風險降低20%，包括心源性猝死降低20%[1]。另有薈萃分析發現與ACEI/ARB相比，ARNI改善HFrEF的左心室體積、紐約心功能分級和6min步行距離[2]。2016年的歐洲心衰指南[3]和2017年的美國心衰指南更新[4]都明確推薦ARNI用于HFrEF。中國共有16家中心、353例HFrEF患者參與PARADIGM-HF研究，中國亞組分析顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦有減少心血管死亡或心衰住院復合終點的趨勢（HR=0.95，95%CI：0.63～1.44）。在減少首次全因住院和首次心血管原因住院方面，中國亞組結果與整體人群結果趨勢一致[5]。因此《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》也明確推薦ARNI，對于紐約心功能分級Ⅱ～Ⅲ級、有癥狀的HFrEF患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進一步減少心衰的發病率及死亡率（Ⅰ，B）[6]。

1.2 用于急性心衰 2019年公布的兩項針對住院急性失代償心衰患者的重要研究均支持急性HFrEF患者血流動力學穩定后盡早起始ARNI治療，耐受性和安全性良好。TRANSITION研究結果顯示隨機化后第10周時，出院前起始治療組和出院后起始治療組沙庫巴曲纈沙坦鈉使用劑量達到200mg 2次/d的患者比例相當，86%的患者持續使用藥物2周以上；約半數HFrEF患者達到了沙庫巴曲纈沙坦鈉目標劑量（200mg 2次/d）；兩組的不良事件發生率和因此停藥的患者比例相似[7]。研究表明急性HFrEF患者住院早期起始或出院后不久開始使用沙庫巴曲纈沙坦都是可行的，總體上耐受性良好。PIONEER-HF研究將患者隨機分配到沙庫巴曲纈沙坦組（目標劑量200mg 2次/d）或依那普利組（目標劑量10mg 2次/d），結果顯示沙庫巴曲纈沙坦鈉組N末端利鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP） 降幅大于依那普利組（-46.7%比 -25.3%，P＜0.001）；早在第 1周沙庫巴曲纈沙坦鈉組的NT-proBNP就開始明顯降低；兩組不良反應發生率無統計學差異；沙庫巴曲纈沙坦鈉組嚴重臨床事件復合終點（死亡、心衰再入院、植入左心室輔助裝置或列入心臟移植名單）較依那普利組減少46%[8]。

1.3 用于HFpEF PARAMOUNT研究顯示與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉可顯著降低左心室射血分數≥45%患者治療12周時的NT-proBNP水平[9]；改善治療36周時的整體圓周應變，一個反映左心室心肌形變能力的指標[10]。以心血管死亡和心衰入院為終點的PARAGON-HF研究[11]即將公布結果，我國也參與其中[12]，相信沙庫巴曲纈沙坦鈉能否用于HFpEF將有答案。

還有為數眾多的臨床試驗正在進行中，涵蓋心衰、高血壓病和心肌梗死等人群[13]，將幫助我們進一步明確ARNI的作用機制、適用范圍和劑量選擇，也必將進一步促進針對利鈉肽家族和中性內肽酶的研究和相關藥物開發。

2 鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（Sodium Glucose Cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）

糖尿病是心衰發生和預后不良的危險因素，但長期以來受到的關注不及糖尿病與動脈粥樣硬化性疾病。SGLT2參與腎小管（近端小管）對鈉和葡萄糖的重吸收，其抑制劑能增加葡萄糖和鈉經尿液排泄，進而降低血糖，最初作為口服降糖藥開發，此后其在心血管方面的獨特作用逐步被發現。SGLT2i對心血管的保護獨立于降糖，除了通過滲透性利尿降低血壓，減輕心臟的前后負荷，還可能改善左心室壁張力和心肌能量代謝，但確切機制仍不明確。EMPA-HEART Cardiolink-6研究通過心臟核磁發現恩格列凈可降低既往心肌梗死或血運重建的糖尿病患者的左心室質量分數，可能促進心室重構逆轉[14]。

2.1 隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT） （1）EMPA-REG OUTCOME研究顯示恩格列凈能降低有心血管疾病風險的2型糖尿病患者的主要心血管事件（major adverse cardiac events，MACE，包括心血管死亡、非致命心肌梗死和非致命卒中）風險14%，心衰住院風險降低35%，全因死亡降低32%[15]。（2）CANVAS研究顯示卡格列凈降低MACE 14%，降低心血管死亡或心衰住院風險22%[16]，降低合并心衰的2型糖尿病患者的心血管死亡或心衰住院風險 39%[17]。（3）DECLARE-TIMI 58 研究顯示達格列凈降低心血管死亡或心衰住院風險17%，但不減少心血管死亡和MACE風險[18]。亞組分析顯示達格列凈降低HFrEF患者心血管死亡風險45%，減少心衰住院36%[19]。針對這些研究的薈萃分析發現僅在有動脈粥樣硬化性疾病的人群中SGLT2i降低MACE風險11%；無論是否伴有動脈粥樣硬化性疾病或心衰SGLT2i均降低心血管死亡或心衰住院風險23%；SGLT2i降低腎臟疾病惡化風險45%，且基線腎功能差的患者獲益更明顯[20]。

2.2 真實世界研究 來自美國四大醫療報銷數據庫的OBSERVE-4D研究發現與其他非SGLT2i降糖藥相比卡格列凈降低總體人群心衰住院風險61%、降低確診心血管疾病人群心衰住院風險56%，與其他SGLT2i的結果基本一致[21]。CVD-REAL研究人群來自亞太、中東和北美不同地區，27%入組患者合并心血管疾病，結果顯示與其他口服降糖藥相比，SGLT2i可降低死亡或心衰再住院風險40%，無論是否伴有心血管疾病[22]。

上述結果提示SGLT2i可同時用于心血管疾病的二級預防和一級預防。研究也在探索將SGLT2i的角色從“降糖藥”轉變為“心血管藥物”，動物模型研究顯示SGLT2i對非糖尿病性心肌病有心臟保護作用[23]，恩格列凈能改善非糖尿病心衰動物的心肌重構，增強其收縮功能[24]。評估達格列凈用于慢性HFrEF患者的DAPA-HF研究也正在進行中[25]。SGLT2i在臨床中的應用日漸廣泛，其不良反應不容忽視，主要包括女性輕中度泌尿生殖系統感染、酮癥和遠端肢體截肢等，用藥初期腎小球濾過率可輕度下降，限制了其在腎功能不全患者中的使用，長期用藥的心血管安全性也有待深入評價。

3 其他藥物

3.1 氯苯唑酸（Tafamidis） 心肌淀粉樣變既往被認為是心衰的一種“少見”病因，近年來發現其在老年心衰人群中并不少見，很可能是HFpEF的重要病因之一。甲狀腺素運載蛋白型淀粉樣變（transthyretin amyloidosis，ATTR）是其中很重要的類型，由甲狀腺素運載蛋白四聚體異常沉積所致，老年、HFpEF（非高血壓患者）、肥厚型/限制型心肌病心衰患者需注意篩查。氯苯唑酸通過與甲狀腺素運載蛋白結合，抑制四聚體形成和沉積。RCT研究發現氯苯唑酸降低全因死亡30%，減少心血管住院32%[26]。2019年美國食品藥品監督管理局批準氯苯唑酸用于ATTR心肌病。

3.2 Omecamtiv mecarbil傳統正性肌力藥物通過增加細胞內Ca2+濃度提高心肌收縮力，但也同時增加心肌耗氧量，還有誘發心律失常的風險，不降低甚至增加死亡率。Omecamtiv mecarbil是肌球蛋白激動劑，與心肌肌球蛋白ATP酶催化區結合，促進其快速轉換至可強力結合肌動蛋白的狀態和肌球蛋白-肌動蛋白橫橋的形成，延長心肌收縮時間和每搏輸出量，但不會使細胞內瞬時性Ca2+增高和心肌耗氧量增加。2期臨床試驗COSMIC-HF研究結果顯示與安慰劑相比，Omecamtiv mecarbil可增加心臟的收縮時間和每搏輸出量，降低心率、NT-proBNP和左心室容積，且安全性和耐受性良好[27]。3期臨床試驗GALACTIC-HF尚在進行中，預計入組8 000例慢性HFrEF患者[28]。

3.3 基因治療 細胞內Ca2+水平失衡是心臟收縮和舒張功能異常的一個重要機制，參與Ca2+轉運的蛋白是心衰治療靶點之一，其中的肌漿網Ca2+-ATP酶（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2a，SERAC2a）參與胞漿與肌漿網之間Ca2+轉運，對維持Ca2+濃度穩定至關重要。部分研究顯示SERAC2a基因治療能降低心血管事件風險[29-30]，2期臨床試驗雖未能證實其降低心衰住院或急診治療風險[31]，但隨著轉入技術進步前景仍可觀。還有針對其他一些蛋白的基因治療手段，均處于研究階段[32]，基因治療面臨的主要問題一是人體免疫排斥，二是治療效果隨時間推移逐漸下降，療效的持久性難以保證，此外現有的基因轉入技術均是有創操作。

3.4 其他 （1）長非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA），顧名思義，不轉錄為蛋白質，卻廣泛參與基因表達調控，很多研究試圖通過干預這類RNA改善心肌細胞功能、延緩纖維化和心肌重構。（2）炎癥反應被認為是除神經內分泌系統之外導致心肌重構和細胞凋亡的另一重要機制，與包括心衰在內的多種心血管疾病密切相關，調控炎癥“瀑布”中關鍵因子的作用是心血管藥物治療的一個方向，包括白細胞介素1、6、11以及Cardiotrophin-1等。CANTOS研究證實白細胞介素1b的單抗canakinumab可降低陳舊性心肌梗死患者心血管事件風險[33]。（3）一氧化氮產生減少和利用障礙與心衰相關，作用于一氧化氮-環磷酸鳥苷-蛋白激酶G信號通路的藥物一直被寄予厚望，遺憾的是，松弛素的RELAX-AHF-2研究[34]、可溶性鳥苷酸環化酶激動劑維利西呱的SOCRATES-REDUCED研究[35]和無機亞硝酸鹽吸入的INDIE-HFpEF研究[36]均未獲得預期的陽性結果。

綜上，心衰的藥物治療手段日新月異，但仍然任重道遠。在新的歷史時期，面對新的疾病譜和越來越老化的人群，需要深入疾病的病理生理機制，開發“靶向藥物”，特別是HFpEF患者高度異質，更需要根據表型施治；同時需要探索個性化的“精準治療”方案。當然，這些都要建立在以指南為導向的疾病管理基礎上，積極推廣心衰指南，促進各地區、各級醫院心衰治療的規范化、標準化和長期化，才能使這些藥物的益處真正惠及每一位心衰患者。