雌孕激素藥物聯合清宮術治療稽留流產及防治宮內組織粘連的效果

丘春英，李鳳英，姜桂芳

廣東省佛山市順德區第二人民醫院產科，廣東 佛山 528305

稽留流產指胚胎死亡但仍稽留宮腔內者，孕產物多在癥狀產生1～2月后方排出[1]。近年來，稽留流產發生率呈逐年升高趨勢，有報道顯示10～14周單胎妊娠孕婦發生率可達2%[2]。清宮術是稽留流產最主要的治療方法，宮腔鏡的應用更是使之安全性和療效得到巨大提升[3]。但胚胎死亡后妊娠組織與子宮壁粘連，僅通過清宮術治療一方面可能造成子宮內膜損傷，另一方面因容易殘留妊娠物有反復清宮的風險[4-5]。研究表明，雌孕激素有助于子宮內膜修復，改善內分泌[6-7]。對于清宮術聯合雌孕激素藥物治療能否減少稽留流產宮內妊娠物殘留，并預防宮腔粘連的研究，目前國內鮮有相關報道。本研究對宮腔鏡清宮術圍手術期聯合雌孕激素治療稽留流產進行研究，觀察臨床療效及術后宮內組織粘連的發生率，旨在為稽留流產治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

將本院婦科于2017年3月～2018年3月期間收治的84例稽留流產患者采用隨機數字表法分為對照組（n=42）和觀察組（n=42）。對照組：年齡20～38歲（26.39±3.85歲）；體質量45.5～65.3 kg（57.82±6.56 kg）；孕 次 1～4次 （1.86±0.49次 ）；妊 娠 時 間 56～148 d（75.62±9.47 d）；胎死宮內時間14～56 d（31.54±12.56 d）；孕囊直徑2～3.5 cm（2.73±0.47 cm）。觀察組：年齡20～39歲（26.61±3.73歲）；體質量45.5～66.0 kg（58.15±6.587 kg）；孕次1～4次（1.91±0.53次）；妊娠時間56～148 d（75.81±9.50 d）；胎死宮內時間15～56 d（31.65±12.33 d）；孕囊直徑2～3.5 cm（2.78±0.51 cm）。兩組患者各項臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。納入標準：符合《婦產科學》（第8版）中關于稽留流產的診斷標準[8]，且經B超檢查確診；知情同意且配合治療及隨訪。排除標準：清宮術禁忌證者；雌孕激素藥物禁忌證者；凝血功能異常者；嚴重肝、腎等器官功能障礙者；生殖道感染或者先天畸形者。本研究經我院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法

對照組：患者入院后即行宮腔鏡下清宮術，宮頸注射1%利多卡因行局部麻醉，宮腔鏡檢查以了解宮腔形態、深度，孕囊形態、大小、附著位置后以及蛻膜發育狀況；吸出孕囊并盡可能徹底清除蛻膜。宮腔鏡檢查妊娠物殘留情況。術后予以1.5 g頭孢呋辛（深圳立健藥業有限公司，國藥準字H20064532，規格0.75 g/支）+500 mL生理鹽水靜脈滴注治療，1次/d，連續治療2 d；口服復方益母膠囊（山東翔宇健康制藥有限公司，國藥準字Z2003006），5粒/次，2次/d，連續治療7 d。

觀察組：患者入院接受清宮術前，戊酸雌二醇片（拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司，1 mg/片，國藥準字J20130009），3 mg/次，1次/d，連續口服治療5 d。本組宮腔鏡清宮術操作與對照組由同一組手術團隊進行，操作方法一致。手術結束后給予頭孢呋辛靜脈滴注和復方益母膠囊口服治療，劑量與用法同對照組，在此基礎上術后口服左炔諾孕酮炔雌醇片（四川川大華西藥業股份有限公司）黃色每片含左炔諾孕酮0.05 mg與炔雌醇，白片每片含左炔諾孕酮0.075 mg與炔雌醇0.04 mg，棕色每片含左炔諾孕酮0.125 mg與炔雌醇0.03 mg；國藥準字H10940204），于月經的第3天開始口服，連續服用21 d，先服黃色片6 d，繼服白色片5 d，最后服棕色片10 d。

1.3 觀察指標及療效判斷

（1）記錄宮腔鏡清宮術過程中吸宮次數，即吸引器進出患者宮腔的次數；（2）囑患者于清宮術后14 d門診復查，詢問并記錄患者術后陰道流血時間，B超測量子宮內膜厚度，探查有無宮內殘留；（4）術后3月門診隨訪，詢問并記錄患者月經恢復情況，有無下腹部不適癥狀；（5）對月經量減少的患者行宮腔鏡檢查，探查有無宮內組織粘連發生，參照《宮腔粘連臨床診療中國專家共識》中“中國宮腔粘連診斷分級評分標準”對宮內組織粘連程度打分并進行分級，其中總分0～8分為輕度，總分9～18分為中度，總分19～28分為重度[9]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料和等級資料表示為率（%），組間比較分別采用卡方檢驗和秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 陰道流血時間、月經復潮時間、子宮內膜厚度比較

兩組術后陰道流血時間和清宮術中吸宮次數比較，差異無統計學意義（P＞0.05，表1）；但術后月經復潮時間和術后14 d子宮內膜厚度比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組陰道流血時間、月經復潮時間、子宮內膜厚度、吸宮次數比較（Mean±SD，n=42）

2.2 宮內組織粘連率與程度比較

觀察組與對照組在清宮術后3月內的宮內組織粘連率分別為4.76%（2/42）與21.43%（9/42），差異有統計學意義（P＜0.05，表2）；兩組宮內組織粘連嚴重程度差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組宮內組織粘連率與粘連程度比較（n=42）

2.3 并發癥發生情況比較

觀察組治療后發生3例并發癥，發生率為7.14%，其中閉經2例、流產不全1例；對照組治療后發生6例并發癥，發生率為14.18%，其中閉經4例、流產不全2例。兩組并發癥發生率差異無統計學意義（χ2=2.211，P=0.137）。

3 討論

稽留流產發生期間妊娠組織可能與子宮腔壁發生不同程度的粘連[10]，使得清宮術治療過程中容易引起妊娠物殘留、子宮穿孔、子宮內膜損傷、術后宮腔組織粘連發生率高等問題[11]。如何提高清宮術治療效果，降低術后宮內組織粘連等并發癥成為婦科醫生關注的焦點。有研究表明，稽留流產患者雌二醇水平顯著低于同孕周正常孕婦[12]。清宮術前口服雌二醇類藥物能夠提高機體雌二醇水平，加速子宮內膜細胞修復，軟化妊娠物和宮腔壁之間的粘連，降低清宮術操作難度，減少妊娠物殘留，避免反復清宮[13]。清宮術后周期性應用雌孕激素（如戊酸雌二醇/黃體酮，左炔諾孕酮炔雌醇片等）有助于加快子宮內膜修復，減少引導出血時間，降低術后感染和宮內組織粘連發生率，已經成為常規治療方法[14-15]。本研究觀察組患者在清宮術前連續5 d口服戊酸雌二醇片，術后連續21 d口服左炔諾孕酮炔雌醇片，結果顯示，觀察組術后月經復潮時間少于對照組，而子宮內膜厚度大于對照組（P＜0.05）；術后3月內宮內組織粘連率為4.76%，低于對照組的21.43%（P＜0.05）；兩組宮內組織粘連嚴重程度差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組和對照組治療后并發癥發生率分別為7.14%（3/42）和14.18%（6/42），差異無統計學意義（P＞0.05）。左炔諾孕酮具有雄激素、雌激素和抗雌激素等作用，一方面抑制卵巢正常排卵，另一方面還能夠增加宮頸粘液稠度并抑制子宮內膜的發育[16]。炔雌醇也具有抑制促性腺激素的分泌，進而抑制卵巢排卵[17]。左炔諾孕酮和炔雌醇兩藥聯合能夠提高避孕效果，同時降低不良反應發生率[18-19]。目前多見稽留流產患者清宮術后雌孕激素序貫療法的報道，即清宮術后第5天，先口服戊酸雌二醇治療21 d，并于服用第10天聯合應用黃體酮膠囊，有研究結果表明，采用清宮術后戊酸雌二醇+黃體酮序貫治療的稽留流產患者相較于僅采用清宮術治療的患者，月經復潮時間縮短，治療結束時子宮內膜明顯更厚，宮內組織粘連率更低[20]，這與其他研究結果一致[21-22]。但該種方法服藥繁瑣，容易漏服或者錯服，影響療效[23]。本研究中采用的左炔諾孕酮炔雌醇片分為黃色、白色和棕色3種糖衣片，前兩者為第1～11天服用，后者為第12～21天服用，藥品包裝清晰地標明了服藥順序，每天服用1片，即可完成治療周期。

綜上所述，清宮術前口服雌二醇、術后口服左炔諾孕酮炔雌醇片治療稽留流產可顯著縮短術后陰道出血時間，促進子宮內膜修復，減少宮內組織粘連。由于本研究納入樣本量有限，可能造成結果偏倚，在后續研究中需要進一步設計多中心前瞻性大樣本臨床研究以驗證該治療方案的有效性和安全性。