應重視對新型冠狀病毒肺炎患者活性維生素D的應用

李紅濤 湯紹芳

1武警天津總隊醫院內一科 300162; 2天津醫科大學總醫院內分泌科 300052

截至2020年9月23日，全球新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者已累計超過3 200萬例，累計死亡接近100萬例[1]。作為一種新的病原體和疾病，人們對2019新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)及COVID-19的認識普遍不足，有關病毒的起源、感染途徑、易感人群，以及COVID-19的發病機制、診治方案、預防措施等仍存在很多空白，對其診療方案也在不斷修正完善[2-3]。目前認為病毒感染后的免疫、炎性反應，及其誘發的“細胞因子風暴”，是引起患者肺損傷，導致病情危重和死亡的重要原因[4]?？寡?、抗免疫應首選糖皮質激素，但對其應用臨床仍有爭議[5]。既往發現，嚴重肺部感染如重癥急性呼吸綜合征(SARS)患者常存在低鈣血癥[6]。調節機體內鈣、磷代謝的主要激素是維生素D。肺感染患者往往缺乏活性維生素D，后者是感染的發病基礎，還是感染后的臨床表現尚未定論[7]。維生素D 受體(VDR)遍布在很多組織和細胞，與維生素D結合后除調節鈣、磷代謝外，還與機體的防御、炎性反應、免疫調節和修復等病理生理過程密切相關[8-9]。COVID-19是否也存在低鈣血癥和維生素D缺乏還未見報道，在診療方案中對維生素 D的應用也未提及。但作為與SARS同源的病原體，其致病可能也涉及上述的病理生理過程，因此有必要重視活性維生素D在COVID-19預防和治療中的作用。

1 COVID-19發生的病因和病理生理機制

SARS-CoV-2為β屬的新型冠狀病毒，其基因組與SARS、MERS病毒基因組序列分別有70%和40%的相似性，僅編碼S蛋白的Spike基因差異較大，編碼的S蛋白5個關鍵氨基酸有4個發生了變化，結合自由能和傳染力更強，人群普遍易感[10]。S蛋白通過識別和結合血管緊張素轉換酶2(ACE2)蛋白來感染人體細胞。ACE2廣泛分布于全身，特別是心、腎及胃腸道，在肺泡上皮也大量存在，故COVID-19不是單一器官疾病，而是全身性疾病[11]。

COVID-19可能的發病機制是SARS-CoV-2通過S蛋白與ACE2蛋白結合后，下調ACE2水平，使ACE2和ACE失衡，血管緊張素Ⅱ水平升高，激活血管緊張素Ⅱ的1a受體(AT1a)，增加肺毛細血管通透性，滲出增多，引發肺水腫。同時病毒可激活機體固有免疫系統、補體、單核巨噬細胞、淋巴細胞及其亞群，造成免疫復合物沉積，細胞因子和炎性因子大量生成，促發炎性反應，誘發細胞凋亡，破壞肺泡上皮細胞，細胞基質崩解，組織缺氧、水腫，引起廣泛損傷。機體對病毒的過度免疫反應可引起“細胞因子風暴”，導致急性肺損傷，誘發急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，重癥患者還可出現“免疫炎性反應凝血級聯風暴”，導致肺栓塞和彌漫性血管內凝血(DIC)，造成多個器官損傷、功能衰竭，危及生命[12-13]。

尸檢和病理發現，患者肺臟呈不同程度實變，肺泡腔內可見漿液、纖維蛋白性滲出及透明膜形成，滲出細胞主要為單核巨噬細胞及多核巨細胞。Ⅱ型肺泡上皮細胞顯著増生，其和巨噬細胞內可見包涵體。肺泡隔血管充血、水腫，可見單核和淋巴細胞浸潤及透明血栓形成和出血性梗死，部分肺泡腔滲出物機化和肺間質纖維化。淋巴結的淋巴細胞數量較少，可見壞死。脾臟和淋巴結內CD4+T和CD8+T細胞均減少。另外，骨髓、脾、心、肝、腎、腦組織和消化道均存在不同程度損傷和病變[3, 14]。其發病過程符合“感染-免疫-炎性反應-器官受損-功能障礙”的一般疾病規律[15]。

2 維生素D的體內代謝和經典生物學作用

維生素D是脂溶性維生素，除了少量來自食物外，主要來自自身合成。皮膚中的7-脫氫膽固醇在紫外光照射下，先轉化成維生素D3原，再經非酶光化學異構作用轉化成維生素D3，再吸收入淋巴系統進入體循環，在肝臟25-羥化酶作用下生成25(OH)D3，成為維生素D在血液循環中的主要形式，其濃度可代表機體維生素D的營養狀態。約11～68 μg/L的25(OH)D3可經血入腎，在近曲小管上皮細胞的線粒體內25(OH)D3經1α-羥化酶作用形成1,25(OH)2D3，成為活性維生素D，才能在體內發揮生理作用，通過腸、骨、腎、甲狀旁腺等靶器官發揮其經典的鈣、磷代謝調節作用[16]。

3 維生素D的非經典生物學作用

VDR是配體依賴的轉錄因子，幾乎存在于所有組織和細胞中，包括免疫細胞如T細胞、B細胞、自然殺傷細胞以及單核巨噬細胞、樹突狀細胞(DCs)等?；钚跃S生素D與VDR結合后，可廣泛調節細胞增殖與分化及機體免疫功能，發揮抗腫瘤、抑制感染等重要作用[17]。

在固有免疫調節方面，活性維生素 D的作用主要是通過Toll樣受體途徑對上皮細胞、DCs和單核巨噬細胞的調節，促進單核巨噬細胞分化，抑制其增殖，并參與T細胞分泌各種細胞因子。單核巨噬細胞系統可識別、吞噬和消化病原微生物，還可將抗原提呈給T細胞來參與免疫反應?；钚跃S生素D還能阻礙和減弱單核細胞向DCs的分化及DCs的抗原提呈作用，增強機體的免疫耐受。CD8+T細胞可能是活性維生素D的主要作用靶點。1α-羥化酶在肺泡上皮細胞高表達，使活性維生素D的合成增多，增加抗菌肽、Toll樣受體及CD14的表達，增強機體抗感染能力。維生素D缺乏個體免疫系統功能異常，VDR基因敲除動物除嚴重的低血鈣外，還會有白細胞增多、淋巴細胞亞群分布異常、脾細胞對抗CD3刺激的反應低下和巨噬細胞的趨化受損[18]。

在獲得性免疫調節方面，活性維生素D可促使CD4+T細胞從輔助性T細胞(Th)1向Th2轉變。Th1介導細胞免疫，誘導免疫排斥；Th2介導體液免疫，誘導免疫耐受?；钚跃S生素 D能夠調控Th1/Th2免疫偏移，抑制Th1介導的過度免疫反應所造成的機體損傷。另外活性維生素 D還可調節B細胞生成免疫球蛋白[19]。

4 維生素D對COVID-19的治療作用

COVID-19患者的白細胞正?；驕p少，淋巴細胞減少，病毒特異性IgM抗體陽性，IgG抗體滴度增高。重型和危重型患者外周血淋巴細胞進行性下降，炎性因子白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、C反應蛋白進行性升高。發生“細胞因子風暴”時，患者病情可急劇惡化甚至死亡[13]。病理檢測提示，患者存在全身多器官損傷，特別是免疫異常所致損傷[14]。因此，在常規治療基礎上應用活性維生素 D，發揮其免疫調節作用，也一樣至關重要。

活性維生素D對機體的免疫調節，特別是對單核巨噬細胞的調節，是治療COVID-19的基礎。嚴重肺感染患者的低鈣血癥，與體內活性維生素D水平不足密切相關，這在SARS患者中已得到證實[6]。而SARS-CoV-2與SARS的病原體同為冠狀病毒，因此COVID-19患者同樣可能存在活性維生素D水平低下，補充活性維生素D能發揮有效治療作用，其可能原因是：(1)冬春季日照相對較短，維生素D合成不足，致使患者抵御感染的能力降低，COVID-19易發病。(2)普通人群尤其是老年人群，攝入富含維生素D的食物比例普遍偏低，很難從膳食中獲得足夠的維生素D，總體維生素D的水平偏低，而COVID-19的危重和死亡患者多為老年人[20]。(3)兒童普遍存在維生素D不足，且隨年齡增長不足程度加劇，在冬季更為突出，維生素D缺乏的佝僂病患兒易罹患肺炎，且死亡率較高[21]。而COVID-19在兒童甚至嬰兒也有發病。(4)慢性阻塞性肺病的病理生理過程與COVID-19有部分類似，維生素D可改善慢性阻塞性肺病大鼠免疫功能，減少炎性細胞生成與炎性因子表達，減輕氣道炎性反應，其水平與病情程度呈負相關[22]。(5)社區獲得性肺炎包括病毒性肺炎，其嚴重程度與維生素D水平呈負相關，水平低下可致其ICU住院率增加，補充后癥狀可有效改善[23]。(6)維生素D缺乏可使Th功能下降，Th1/Th2免疫偏移，IgE合成增加，炎性因子釋放增多，氣道高反應發生支氣管痙攣，誘發哮喘[24]。COVID-19患者同樣存在“細胞因子風暴”，因細胞因子的大量合成和釋放，誘發氣道高反應和支氣管痙攣，血氧飽和度下降，氧分壓降低，甚至呼吸衰竭[3]。補充活性維生素D可抑制Th1介導的過度免疫反應，減少IgE合成和炎性因子的釋放，降低氣道高反應，緩解支氣管痙攣，從而有效改善癥狀[19]。(7)活性維生素D增加抗菌肽、Toll樣受體及CD14的表達，增強機體抗感染能力，抵御繼發細菌感染，避免病情進一步加重[25]。

因此，活性維生素D具有與糖皮質激素類似的抗炎和調節免疫作用，可用于COVID-19的治療，且不會引起病毒復制增加和擴散，也不會誘發二重細菌感染，還無骨壞死、肺纖維化等不良反應。結合人群維生素D水平普遍不足的實際情況，應加強COVID-19治療中活性維生素D的應用。

5 維生素D對COVID-19并發癥的預防

SARS疫情后部分患者出現股骨頭壞死、肺纖維化、精神障礙等并發癥，嚴重影響生活質量[26-27]。同為冠狀病毒感染，COVID-19從出現首例至今僅8個多月，其并發癥還未完全顯現。但可以推測部分重癥患者在后期同樣可能會出現疾病本身或治療藥物不良反應導致的骨壞死，以及肺損傷修復的纖維化。因此，從確診起就應關注患者將來發生并發癥的可能，并采取相應干預措施。

部分重型及危重型COVID-19患者因老齡合并骨質疏松，治療中可能用到的糖皮質激素會加重骨質疏松，疾病本身也可造成股骨頭的缺血、缺氧，最后引起壞死?；钚跃S生素D的鈣、磷代謝調節作用，可增加鈣、磷吸收，促進骨的正常代謝，緩解骨質疏松，對骨壞死起到有效的預防和治療作用，避免COVID-19后股骨頭壞死的發生，應在疾病的初期使用[28]。

肺組織炎性反應的修復中，如調節失控、重建異常，可出現肺泡上皮細胞缺損、成纖維細胞增生和細胞外基質(ECM)沉積等，導致肺纖維化，COVID-19患者也不應例外[29]。補充25(OH)D3可明顯改善肺囊性纖維化患者的肺功能，活性維生素D能夠抑制轉化生長因子β1，通過Wnt通路改善小鼠的肺纖維化[30]?；钚跃S生素D還可降低特發性肺纖維化大鼠肺泡Ⅱ型上皮細胞內Ca2+的濃度，抑制磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-哺乳動雷帕霉素靶蛋白通路，或促進miRNA-29a的表達，抑制肺纖維化的發生和發展[31]。因此，活性維生素D對預防COVID-19可能并發的肺纖維化有重要作用，有必要在治療的早期應用。

6 維生素D對COVID-19易感人群的保護

冬春季日照不足，宿主維生素D缺乏使上皮防御反應性降低。COVID-19也在冬春季爆發，與人群體內維生素D水平較低密切相關。對絕經后婦女、老年人補充維生素D可顯著降低呼吸道疾病的發病率；嚴重的維生素D缺乏與慢性阻塞性肺病患者的病情加重和住院增加密切相關[32]。

阻斷SARS-CoV-2傳播要在積極收治確診病例的同時，對密切接觸者和疑似病例封控隔離至少14 d，切斷其傳播途徑。隔離均需在單獨封閉的房間，限制室外自由活動。長達2周缺少日照更會加劇體內維生素D水平的缺乏，使得這些高危人群更易患病。因此對密切接觸者和疑似病例補充維生素D，既能滿足其日常生理的需要，更對預防COVID-19的發生，阻止疑似患者轉為確診患者具有重要的作用。

7 維生素D在COVID-19防治中的應用

維生素D可分為普通維生素D和活性維生素D及其類似物。普通維生素D是一種營養素，用于預防骨質疏松；活性維生素D及其類似物是有效治療的藥物。具體劑型有25(OH)D3(α-骨化醇)、1,25(OH)2D3(骨化三醇)、帕立骨化醇和卡泊三醇。帕立骨化醇常經血液透析通路用于腎功能衰竭患者，卡泊三醇多外用于治療銀屑病。α-骨化醇和骨化三醇是快速提高體內活性維生素D水平的藥物。鑒于SARS-CoV-2感染后潛伏期短，COVID-19發病快，需對易感人群用活性維生素D盡快提高其體內水平，以預防和對抗病毒感染；對COVID-19確診患者，大劑量活性維生素D可對抗免疫和炎性反應，以及可能發生的“細胞因子風暴”，抑制繼發的細菌感染，發揮治療作用；對于COVID-19康復患者，活性維生素D可用于預防肺纖維化和骨壞死等并發癥。

維生素D缺乏高危人群的推薦劑量見表1。建議妊娠和哺乳期婦女需補充維生素D1 500～2 000 IU/d；具有維生素D缺乏的高風險者可耐受上限是10 000 IU/d；肥胖兒童和成人及用糖皮質激素、抗真菌藥和抗HIV藥物的兒童和成人維生素D用量至少是同年齡段2～3倍。骨化三醇的常用劑量為0.25～2.0 μg/d，用于COVID-19治療，建議加大劑量到0.75 μg/d以上，因其半衰期短應分次服用，其停藥后2～3 d作用可消失。用于COVID-19的預防或康復可適當減小劑量到0.25～0.75 μg/d。α-骨化醇的常用劑量為0.5～4.0 μg/d，較骨化三醇作用相對較弱，半衰期相對較長，可每日1次服用，停藥后約1周作用消失[33]。

表1 維生素D缺乏高危人群的維生素D補充推薦

維生素D安全劑量范圍很大，極少會因攝入過量中毒。只有劑量超過30 000 IU/d、且時間較長才可能中毒。典型的中毒通常為高血鈣相關癥狀如煩渴、多尿、嘔吐、食欲下降、腎結石等。因尿鈣水平的影響因素較多，故不能用來判定維生素D是否過量，而要以血清25(OH)D3水平來判斷。血清25(OH)D3在224 μg/L(560 nmol/L)以上時，才可出現毒性反應[34]。為避免高血鈣和高尿鈣，對應用活性維生素D的COVID-19患者不聯用鈣劑，囑多飲水。對于老齡合并基礎疾病的COVID-19患者，活性維生素D也不增加心腦血管事件風險，甚至還有保護作用。

8 總結

維生素D也是一種激素，除調節鈣、磷代謝之外，在感染性疾病特別是肺感染防治中的作用日益受到重視。針對COVID-19目前還無能夠預防的疫苗。人群體內維生素D水平普遍偏低，在COVID-19的預防、治療和康復中，維生素D具有抗炎、調節和增強免疫的重要作用，而我國各版診療方案還未體現，因此有必要加強對COVID-19患者活性維生素D的使用。