臨床藥師對1例中樞神經系統人類皰疹病毒7型感染患兒的用藥分析

宋夢姣 王麗敏 張斌 段金海 張曉娟

摘 要 目的：探討臨床藥師在臨床罕見中樞神經系統人類皰疹病毒7型（HHV-7）感染患兒治療過程中的作用。方法：1例15歲患兒因中樞神經系統感染入院后，臨床藥師參與其治療過程。醫師初始給予左乙拉西坦片（500 mg，bid，口服）控制癲癇癥狀+注射用阿昔洛韋（500 mg，q8 h，靜脈滴注）進行抗病毒治療。針對患者四肢及背部出現大片散在紅色風團樣皮疹，臨床藥師建議給予地塞米松磷酸鈉注射液（10 mg，qd，靜脈注射）和氯雷他定片（10 mg，qd，口服）抗過敏治療;針對患兒出現肢體不自主抖動等癥狀，臨床藥師建議繼續給予地塞米松磷酸鈉注射液靜脈滴注控制炎癥，并給予醒腦靜注射液（20 mL，qd，靜脈滴注）改善抽搐;針對HHV-7感染，臨床藥師通過查閱相關指南及已有治療經驗，建議停用阿昔洛韋，在地塞米松治療的基礎上，聯合人免疫球蛋白（pH 4）（17.5 g，qd，靜脈滴注）進行沖擊治療;并同時全程監測患兒的藥品不良反應和藥物治療效果。結果：醫師采納臨床藥師建議?；純翰∏楹棉D，于治療18 d后帶藥出院。結論：在該常規抗病毒藥物治療臨床罕見中樞神經系統感染性疾病無效病例的治療過程中，臨床藥師協助醫師完善了患兒的治療方案，保障了其用藥的有效性和安全性。

關鍵詞 臨床藥師;中樞神經系統感染;人類皰疹病毒7型;藥物治療;用藥分析;藥學監護

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the role of clinical pharmacists on the therapy for human herpesvirus 7 （HHV-7） infection in central nervous system. METHODS： The clinical pharmacists participated in the treatment process of the hospitalized patient who was a 15-year-old patient with central nervous system infection. The doctor initially gave Levetiracetam tablets （500 mg， bid， po） to control epilepsy symptoms， and Acyclovir for injection （500 mg， q8 h， ivgtt） for antiviral treatment. According to the large red wheal scattered rubella on the limbs and back of the patient， clinical pharmacists recommended to give Dexamethasone sodium phosphate injection （10 mg， qd， iv） and Loratadine tablets （10 mg， qd， po） for anti-allergy treatment; in view of involuntary shaking of limbs in the patient， clinical pharmacists recommended to continue to give Dexamethasone sodium phosphate injection intravenously to control? inflammation and Xingnaojing injection （20 mL， qd， ivgtt） to improve the convulsion. For HHV-7 infection， based on consulting the relevant guidelines and existing treatment experience， the clinical pharmacists recommended discontinuation of acyclovir， dexamethasone combined with Human immunoglobulin （pH 4） （17.5 g， qd， ivgtt） for impact therapy should be used;? and adverse drug reactions and therapeutic effects should be monitored at the same time. RESULTS： The physicians accepted the suggestions of clinical pharmacists. The patient was improved and discharged from the hospital after 18 days of treatment.? CONCLUSIONS： During the treatment of ineffective case of clinic rare central nervous system infectious diseases with routine antiviral drugs， clinical pharmacists assisted physicians to improve their treatment plan and ensure the effectiveness and safety of patients medication.

KEYWORDS? ?Clinical pharmacist; Central nervous system infection; Human herpesvirus 7; Drug therapy; Medication analysis; Pharmaceutical care

中樞神經系統感染性疾病是指病原微生物入侵中樞神經系統的實質、被膜及血管等引起的急性或慢性炎癥性或非炎癥性疾病，其致病病原微生物包括病毒、細菌、真菌、螺旋體、寄生蟲、立克次體和朊病毒等[1]。人類皰疹病毒7型（Human herpesvirus 7，HHV-7）是自然界中傳播廣泛的β皰疹病毒，可引發人中樞神經系統感染及相應病理變化[2]。該病毒最早被發現于1990年，是一種線性雙鏈DNA病毒。原發性HHV-7感染通常發生于兒童時期，并可能引起多種臨床表現，與幼兒急疹（Exanthema subitum）有關;隨后進展為終生潛伏狀態，如果免疫缺陷，則可能重新被激活[3]。超過90%的成人有既往感染的血清學證據[2]。HHV-7常潛伏在正常人CD4+ T淋巴細胞、單核巨噬細胞、唾液腺上皮細胞和中樞神經系統細胞中，人與人的密切接觸可協助該病毒傳播，其中唾液是其傳播的主要途徑。HHV-7原發性感染可以是無癥狀的或表現出輕微的非特異性癥狀[4]，主要表現為短暫發熱，有時可伴有皮疹;也可引起癲癇發作以及較少見的偏癱、腦膜炎和腦炎等癥[2]。目前，國外關于中樞神經系統HHV-7感染的兒童或成人病例均有報道，其中兒童在各年齡階段均可發病[5-6]，且HHV-7感染約占兒童腦炎病例總數的1.3%～5.7%[7];成人發病年齡為19～51歲[8-10]。然而，國內關于中樞神經系統HHV-7感染的病例報道較罕見。本文通過報道臨床藥師參與1例中樞神經系統HHV-7感染患兒的治療過程，旨在探討臨床藥師在該罕見疾病感染患兒治療過程中的作用，并為該疾病的臨床合理用藥方案提供參考。

1 病例資料

患兒，男性，15歲，身高160 cm，體質量46 kg。因“5日內反復出現頭暈、意識不清，同時伴有惡心、嘔吐”于2019年9月7日于廣東省人民醫院神經內科就診。該患兒入院前5日在學校突然出現頭暈，有昏沉感并伴視物模糊和意識不清，但自覺不適，可呼叫旁人、無摔倒，后去吃飯時，旁人訴其有抽搐，伴有1次嘔吐，嘔吐物為胃內容物。家屬接其回家途中，患兒出現意識障礙加重，呼之不應，雙眼凝視、瞳孔縮小，嘴角流涎，手腳軟，無抽搐，家屬遂將其送往當地醫院，行顱腦磁共振增強掃描，提示“右枕葉及右側小腦幕異常信號灶，考慮腦膜腦炎”，診斷為“病毒性腦膜腦炎、繼發性癲癇”，醫師給予脫水、降顱內壓和阿昔洛韋抗病毒等治療。該患兒入院前3日在當地醫院再次出現頭暈，雙眼凝視，伴有視幻覺，有自知力，伴惡心、嘔吐，手腳硬，無抽搐，持續30 min后自行緩解;入院前2日在當地醫院頭暈再次發作，癥狀同前，伴有發熱38.2 ℃，給予物理降溫治療后體溫下降。該患兒出現上述癥狀期間，精神、飲食正常，睡眠正常，大小便正常，體質量未見明顯變化。9月7日該患兒轉至廣東省人民醫院進一步治療?；純杭韧∈窡o特殊，無煙酒嗜好，無食物、藥物過敏史。

2 診斷

2.1 入院體格檢查

該患兒體溫36.9 ℃，脈搏92次/min，呼吸20次/min，血壓103/68 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）;心律齊，未聞及雜音;雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音;腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及;腸鳴音正常;雙下肢無水腫。

2.2 入院神經系統檢查

該患兒神志清醒，精神好，感覺靈敏，情感反應適切，理解力、判斷力、計算力正常，定向力準確，無失語、失讀、失寫、失認，查體合作，語言表達清晰;雙上肢肌張力增高，雙下肢肌張力正常，四肢肌力5級;雙側指鼻試驗穩準，右側跟膝脛試驗欠穩準，左側跟膝脛試驗穩準;無其他相關神經功能缺損體征。

2.3 輔助檢查

顱腦磁共振成像（MRI）及增強掃描、磁共振血管造影（MRA）、磁共振彌散加權與灌注加權成像（DWI）檢查示，該患兒考慮為右側顳枕葉腦膜腦炎，右側顳枕葉病灶區域彌散性受限，顱腦MRA未見異常。腦電圖、特殊腦電圖檢查示，腦電圖中度異常;閃光刺激誘發試驗呈陰性。視頻腦電圖、動態腦電圖檢查示中度異常;右側枕頂顳后、右顳中前區可見長程的慢波活動，夾雜少量尖波。心電圖檢查示，竇性心律不齊，T波改變。常規心臟彩超檢查示，可疑卵圓孔未閉。胸片檢查示，心、肺、膈未見明顯異常。

2.4 實驗室檢查

該患兒的腦脊液的主要實驗室檢查結果見表1。

2.5 入院診斷

該患兒入院診斷為中樞神經系統感染（病毒性未知）。

3 主要治療過程

入院當日（2019年9月7日），該患兒接受腰椎穿刺術，腦脊液為無色透明的液體，顱內壓為175 mmH2O（1 mmH2O=9.8 Pa）;腦脊液中未發現細菌和真菌，生化檢查未見明顯異常;腦脊液常規檢查示，白細胞計數增高，其中以淋巴細胞為主;血常規檢查示，白細胞計數（11.05×109 L-1）和中性粒細胞計數（8.16×109 L-1）均升高，血生化、降鈣素原、凝血指標等檢查均未見明顯異常。臨床診斷考慮為中樞神經系統感染，病毒性感染的可能性大。醫師經驗性給予初始治療：口服左乙拉西坦片500 mg，bid，控制癲癇癥狀;靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液250 mL+注射用阿昔洛韋500 mg，q8 h，抗病毒治療。

入院第2天（2019年9月8日）上午，該患兒訴上肢微癢不適，查體見其上肢出現單個類似黃豆大小風團樣皮疹，無破潰出血，無頭痛、嘔吐等;下午，該患兒四肢及背部出現大片散在紅色風團樣皮疹，未見破潰出血。臨床藥師建議靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液10 mg，qd+口服氯雷他定片10 mg，qd，抗過敏治療，醫師采納該建議。

入院第6天（2019年9月12日），該患兒抗過敏治療5 d，瘙癢癥狀緩解，全身皮疹消退，后續未再復發;腦脊液檢查示，白細胞計數和微量總蛋白較入院時升高，未發現病原微生物;血常規檢查示，白細胞計數（11.05×109 L-1）和中性粒細胞計數（8.23×109 L-1）仍高于正常值，血生化檢查未見明顯異常。入院時留取的腦脊液培養5 d未發現細菌和真菌;腦脊液中檢出寡克隆區帶而血清中未檢出，提示存在IgG鞘內合成。該患兒腦電圖檢查示，多發慢波，腦電圖中度異常，符合病毒性腦膜腦炎診斷標準。經治療后，該患兒頭暈已好轉，惡心、嘔吐已緩解，無精神、行為異常，繼續抗病毒、抗癲癇等對癥支持治療。

入院第8天（2019年9月14日），該患兒出現左側肢體不自主抖動，以左手拇指明顯，間有左下肢抖動，臨床藥師與醫師會診后，建議加用0.9%氯化鈉注射液100 mL+地塞米松磷酸鈉注射液10 mg，qd，靜脈滴注，控制炎癥;0.9%氯化鈉注射液250 mL+醒腦靜注射液20 mL，qd，靜脈滴注，改善頭暈和抽搐等癥狀。

入院第9天（2019年9月15日），該患兒腦脊液檢查示白細胞計數仍較入院時升高;血常規檢查示，白細胞計數恢復正常，但是中性粒細胞計數仍升高（6.57×109 L-1），血生化檢查未見明顯異常;血清Ig和白蛋白檢查均未見明顯異常。

入院第12天（2019年9月18日），該患兒經阿昔洛韋抗病毒和地塞米松抗炎等治療后，頭暈、意識障礙等癥狀已緩解，但仍有肢體抖動，且出現雙眼視物模糊。腦脊液病原微生物DNA高通量基因檢測示，HHV-7陽性，自身免疫性腦炎11項、血管炎指標5項、風濕和類風濕指標等檢查均未見明顯異常。入院第6天留取的腦脊液培養5 d仍未發現細菌和真菌，腦脊液中檢出寡克隆區帶而血清中未檢出。臨床藥師建議調整抗病毒治療方案，停用阿昔洛韋，暫不予加用其他抗病毒藥物，而參考文獻推薦的藥物治療方案[3]，即在糖皮質激素地塞米松治療的基礎上，加用靜注人免疫球蛋白（pH 4）17.5 g，qd，靜脈滴注，沖擊治療。醫師采納該建議。調整治療方案后，該患兒的左側肢體抖動和雙眼視物模糊均明顯好轉，病情穩定，由此進一步確診為中樞神經系統病毒性感染。

入院第18天（2019年9月24日），該患兒病情好轉，準予出院，院外繼續服用糖皮質激素等進行治療。

出院2周（2019年10月9日）后，該患兒返院復診，于神經內科隨診其預后良好，癥狀較前好轉，訴少許畏光，無其他異常。復查腦脊液常規示白細胞計數大幅度降低（29.00×106 L-1），但是血常規檢查示白細胞計數仍然偏高（15.82×109 L-1）;復查顱腦磁共振增強掃描示右側顳枕葉腦膜腦炎病灶消失，再次確認其治療方案有效，囑患兒繼續服用糖皮質激素等藥物，逐漸減量直至停用，定期返院復診。

4 用藥分析與藥學監護

4.1 皮疹的治療與監護

該患兒入院經左乙拉西坦和阿昔洛韋治療后，第2天出現皮疹，但是當時其感染原因未明，臨床診斷尚未明確，臨床藥師認為暫時不能排除藥物引發不良反應的可能，需密切監護患兒癥狀，明確癥狀是否與藥物或疾病等有關，必要時可停用可疑致敏藥物。在未停用可疑致敏藥物左乙拉西坦和阿昔洛韋的情況下，臨床藥師建議給予地塞米松和氯雷他定進行抗過敏對癥治療，并密切關注患兒癥狀。

入院第12天，該患兒的腦脊液病原微生物DNA高通量基因檢測出HHV-7。臨床藥師通過查閱文獻發現，該病毒感染常會引起短暫發熱，有時會伴發皮疹[2]。結合該患兒的臨床癥狀（其在入院前曾有短暫發熱，入院后出現皮膚瘙癢和皮疹）以及中樞神經系統感染的癥狀（表現為頭暈、惡心、嘔吐、意識不清、癲癇發作、視物模糊等），臨床藥師發現在繼續使用可疑致敏藥物的情況下，該患兒的皮膚瘙癢和皮疹未再復發，根據藥品不良反應的關聯性分析，可排除藥物致不良反應的可能，故推測皮膚瘙癢和皮疹可能是中樞神經系統HHV-7感染病情發展過程中的相關癥狀。

4.2 HHV-7感染的治療與監護

對于病毒性腦炎的經驗治療，《英國神經科醫師協會和兒科過敏免疫與感染協會國家指南：兒童疑似病毒性腦炎的管理》[11]和《美國感染性疾病協會臨床實踐指南：腦炎的管理》[12]均推薦，對所有疑似病毒性腦炎的16歲以下患兒在確診期間均應給予阿昔洛韋進行初始治療;我國《臨床診療指南——神經病學分冊》[13]對于皰疹病毒性腦炎也推薦首先使用阿昔洛韋進行經驗性治療。但是對于病毒性腦炎的確診治療，現有指南尚無有關HHV-7感染的相應推薦。由于中樞神經系統中HHV-7感染的嚴重性、致命性、罕見性，目前還沒有抗病毒藥物或輔助藥物的隨機對照試驗。因此，只能參考有關病例報道或循證醫學相關的臨床治療經驗。

該患兒入院后初步考慮為中樞神經系統感染，在阿昔洛韋抗病毒和地塞米松抗炎等經驗性治療后，其仍反復出現左側肢體不自主抖動，并伴有雙眼視物模糊等癥狀，表明阿昔洛韋對該病毒感染的治療效果不佳，未抑制該病毒的復制，患兒病情仍在進展。在確診該患兒為HHV-7感染后，臨床藥師查閱相關文獻得知，由于HHV-7缺乏胸苷激酶基因同系物的表達，因此胸苷激酶依賴性藥物（如阿昔洛韋、伐昔洛韋、布洛夫定等）對該病毒的復制幾乎沒有抑制作用[14-15]。目前有研究表明，對HHV-7感染有療效的藥物包括更昔洛韋、西多福韋和膦鉀酸鈉等，上述藥物都是由U38基因編碼的病毒DNA聚合酶的抑制劑，并且在濃度接近于對抗人巨細胞病毒（HCMV）的有效濃度時才具有活性[3]，但是鑒于這些藥物均有較嚴重的毒副作用，如腎功能損害和骨髓抑制（中性粒細胞、血小板減少）等[16]，故僅在HHV-7感染非常嚴重或者危及患兒生命時才考慮使用[15]。由于該患兒為15歲青少年，起病時間已超過2周，癥狀較前有所好轉，臨床藥師綜合考慮后，建議停用阿昔洛韋，暫不加用其他抗病毒藥物，在地塞米松治療基礎上，給予人免疫球蛋白沖擊治療;待病情好轉準予出院后，改為口服糖皮質激素藥物外院治療，并定期復查。

5 結語

病毒性感染是中樞神經系統感染最常見的病因，因致病病毒種類較多，臨床病原學診斷較困難，使得其臨床治療極為困難。中樞神經系統病毒感染的一般治療原則包括控制體溫、降低顱內壓、抗癲癇、抗病毒和處理并發癥等[13]。該病若不及時進行治療，或治療方法不當，都可能導致患者出現癲癇、癱瘓、智力障礙等一系列后果，嚴重者甚至會危及生命[13]。目前，國內外指南中還未有關于治療中樞神經系統HHV-7感染的相關推薦或指導意見，僅在臨床病例中報道過相關治療經驗[17]。關于本文病例，不論是入院時的經驗性治療，還是病原學結果明確后的確診治療，其藥物治療方案均符合國內外相關指南或文獻報道的基本原則或經驗。

目前，國內關于中樞神經系統HHV-7感染的病例報道仍比較罕見，醫師在對阿昔洛韋治療無反應的疑似中樞神經系統感染的患者進行鑒別診斷時應考慮這種特殊病因，尤其是針對兒童這個特定年齡段的患者，以確保診斷準確和用藥得當。臨床藥師除了需要掌握常見的中樞神經系統皰疹病毒的抗感染治療相關知識外，還應了解臨床罕見中樞神經系統HHV-7感染的發病特點、臨床癥狀、發展過程和藥物治療特點，注意鑒別藥品不良反應與中樞神經系統HHV-7感染發展過程中的臨床癥狀，全程跟蹤患者的病情變化，根據患者的腦脊液等實驗室檢查結果，評估其感染情況和抗病毒治療效果;針對常規抗病毒藥物治療中樞神經系統感染性疾病無效的病例，臨床藥師應積極查閱相關循證醫學文獻，結合患兒的個體情況，選用安全、有效、不良反應較少的治療藥物，協助醫師完善治療方案，保障其用藥的有效性和安全性。

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（收稿日期：2020-01-31 修回日期：2020-05-26）

（編輯：鄒麗娟）