非酒精性脂肪性肝病藥物治療進展

薛珠，汪茂榮

(1.南京中醫藥大學，江蘇 南京；2. 東部戰區總院秦淮醫療區(原八一醫院)肝病中心，江蘇 南京)

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD) 是臨床最常見的肝臟疾病，具有彌漫性肝細胞脂肪變的影像學或組織學特點，但無過量飲酒等可導致肝脂肪變的其他原因，患者通常存在營養過剩、肥胖和代謝綜合征(MetS)相關表現。根據疾病的發展過程可分為非酒精性肝脂肪變(non-alcoholic hepatic steatosis)、 非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis， NASH)、NAFLD 相關肝硬化，最終可發展為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)。目前已知以下幾類方法可用于治療NAFLD：飲食和運動、針對MetS 和肝臟損傷的藥物治療、代謝手術、肝臟移植手術。而在NAFLLD 藥物治療方面，目前分為以下幾類：抗糖尿病藥物、抗氧化劑、降脂藥、FXR 激動劑、腸道微生物。

1 藥物治療現狀

中國指南建議二甲雙胍用于NAFLD 患者T2DM 的預防和治療。他汀類可安全用于 NAFLD 和 NASH 患者防治心血管事件，但無充足證據顯示他汀可改善NASH 和肝纖維化。人胰高糖素樣肽 -1(GLP-1)類似物利拉魯肽不僅具備多重降糖機制，而且能夠減肥和改善IR，適合用于肥胖的 T2DM 患者的治療。歐美一些指南只推薦作為胰島素增敏劑的吡格列酮和作為抗氧化劑的維生素E 用于治療NASH。

2 藥物治療進展

2.1 二甲雙胍

雖然NAFLD 的發病機制目前暫不明確，但是根據接受度最高的“二次打擊”學說，以及現有的臨床試驗表明，疾病的發生與胰島素抵抗(IR)相關，藥物增加胰島素敏感可用于治療NAFLD 和預防糖尿病。雖然2 型糖尿病降糖治療的基礎用藥是二甲雙胍，一種amp 激活的蛋白激酶激活劑，盡管有數據表明二甲雙胍可以改善患癌癥的風險(包括HCC)，但未能顯示出組織學益處[1]。所以二甲雙胍不作為NAFLD 推薦治療藥物，只在有特定適應征的情況下才批準使用。

2.2 胰島素增敏劑

吡格列酮是一種具有胰島素增敏作用的PPAR-γ 激動劑，屬于噻唑烷二酮類(TZDs)藥物。吡格列酮在T2DM 患者中有很多治療NASH 的證據，并可以改善肝臟組織學。在一項RCT中，55 名糖耐量異?；騎2DM 患者(平均HbA1c 6.2%)和肝活檢證實的NASH 被隨機分配到6 個月的低熱量飲食加吡格列酮(每日45mg)或低熱量飲食加安慰劑治療。吡格列酮可改善胰島素敏感性和氨基轉移酶，脂肪變性(P=0.003)，氣球樣壞死(P=0.02)和炎癥(P=0.008)[2]。另一項RCT 評估了長期吡格列酮治療患者(n=101)和活檢證實的NASH 和前驅糖尿病或T2DM(n=52)的療效和安全性。所有患者均接受低熱量飲食(卡路里攝入量維持500 千卡/天)，然后隨機分配到吡格列酮(45毫克/天)或安慰劑18 個月。在隨機分配到吡格列酮的患者中，58%達到了主要結果(在兩個組織學類別中NAS 減少至少2 個點而沒有纖維化惡化)。吡格列酮治療也與組織學評分的改善相關(P=0.039)。所有持續超過36 個月的治療，在18 個月時期代謝和組織學改善[3]。此外，吡格列酮可使T2DM 患者的肝纖維化和脂肪組織胰島素敏感性顯著降低[4]。在晚期纖維化(F3-F4 期)的情況下，薈萃分析顯示吡格列酮在NASH 和T2DM 患者中使用可改善纖維化，即使在沒有糖尿病的患者中也有作用[5]。體重增加，液體潴留和骨質流失是吡格列酮治療的常見副作用，因此在開始治療前應權衡其風險和收益。吡格列酮可以作為NASH 和T2DM 患者的一線治療，類似于二甲雙胍用于T2DM 患者的初始治療。然而，在吡格列酮常規用于治療T2DM 患者的NAFLD 之前，需要更多數據。

洛貝格列酮是一種新型TZD，目前是韓國可開具的T2DM用藥。洛貝格列酮在動物模型中改善肝臟脂肪變性，與其他TZDs 作用相似。在一項最新的多中心臨床試驗中，洛貝格列酮治療(每天0.5 毫克)24 周后通過瞬時肝臟彈性成像評估43 例T2DM 和NAFLD 患者的脂肪衰減參數(CAP)，可證實其改善肝酶并改善肝臟脂肪含量的作用[6]。

2.3 GLP-1RA

GLP1 受體激動劑可改善血糖控制并減輕體重，它們已被批準用于治療2 型糖尿病，并且市場上有幾種可適用于治療NAFLD 的藥物。2015 年的幾項試驗表明，利拉魯肽(GLP-1類似物)在劑量高達3 mg QD 時可被批準用于治療肥胖癥[7]。試驗顯示在1 年后63%的受治療個體體重減輕了5%以上[8]。據報道利拉魯肽在劑量為1.8 mg QD 時，一項每組有23 名患者的小型隨機對照試驗中表明對肝組織學有顯著影響[9]。其副作用包括惡心和腹瀉。新的一項為期26 周隨機對照試驗表明， 利拉魯肽治療26 周后(每天1.8 mg)，患者的肝酶降低(利拉魯肽-8.20 IU / L vs.安慰劑-5.01 IU / L，P=0.003)。這種效應可能是由利拉魯肽的減重和血糖控制效應所介導的[10]。需要用利拉魯肽進行更大規模的研究來證實其對T2DM 患者和NASH 的影響。

近期一項為期52 周隨機、雙盲、多中心、多對照組的試驗評估了3 種劑量(3mg、7mg、14mg)口服索馬魯肽相對于安慰劑的療效和安全性。研究表明，在治療第26 周，與安慰劑相比，3 種劑量口服索馬魯肽使糖化血紅蛋白和體重實現了統計學上顯著地降低，而在治療第52 周時，3mg、7mg、14mg 口服索馬魯肽治療組體重相對平均基線(85.9kg)分別降低1.0kg、2.9kg、4.3kg，安慰劑組體重增加0.6kg。

艾塞那肽治療T2DM 患者的NASH 沒有研究證據，但一項研究調查了其對NAFLD 的影響。研究者治療了60 名新診斷的肥胖患者，NAFLD 伴肝酶升高的T2DM 患者，使用艾塞那肽加甘精胰島素治療。艾塞那肽組ALT，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)和γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GTP)水平(分別為93.3%和66.7%； P＜0.01)顯著低于胰島素組(P＜0.001)，脂肪肝逆轉率顯著高于胰島素組(P＜0.001)[11]。

2.4 DPP4

二肽基肽酶-4 (DPP4)抑制劑在2 型糖尿病患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。西格列汀(sitagliptin)作為一種口服DPP4 抑制劑，在既往研究中并沒有顯著降低糖尿病前期患者或NAFLD 糖尿病患者的肝脂肪變性[12]。最近新的試驗顯示，用西格列汀治療2 型糖尿病患者4 個月后，葡萄糖和血清HbA1c，AST，ALT 和γ-GTP 水平顯著降低[13]。一項試驗性臨床研究表明，西格列汀可以在治療1 年后改善T2DM 和NASH 患者的肝細胞氣球樣和肝酶水平[14]。然而，許多其他研究未能顯示西格列汀治療對肝臟脂肪含量，肝酶水平[15-17]或肝硬度的影響。

一項研究調查了維格列汀對T2DM 和NAFLD 患者的療效。在患有T2DM 和肝脂肪變性的患者中，維格列汀的平均空腹甘油三酯含量降低了27%，治療6 個月時從7.3%±1.0%(基線)降至5.3%±0.9%(終點)，這變化與體重無關。此外，維格列汀組的ALT 從27.2 降至20.3 IU/L(P=0.007)。

2.5 SGLT2

鈉 - 葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑越來越多地用于治療T2DM 促進體重減輕。盡管一般不推薦SGLT2 抑制劑用于治療T2DM 患者的NAFLD，但近期報告有益效果的研究正在積累。

在一項比較達格列凈和DPP-4 抑制劑的回顧性研究中，達格列凈治療可改善T2DM 和NAFLD 患者的肝酶[18]。許多小型研究報道，達格列凈治療對T2DM 和NAFLD 患者的肝酶，肝臟脂肪含量和/或肝硬度水平有益。在57 例T2DM 和NAFLD 患者的隨機開放試驗中，達格列凈顯著降低CAP(314 至290 dB /m； P=0.0424)和肝硬度測量值[19]。一項 Omega-3 羧酸和達格列凈對糖尿病患者肝臟脂肪含量影響(EFFECT-II)的隨機對照研究顯示，在達格列凈和Omega-3 聯合治療后，通過磁共振成像(MRI)衍生的質子密度脂肪分數(PDFF)評估，可顯著降低肝臟脂肪含量。此外，達格列凈單藥治療可降低T2DM 和NAFLD患者的所有測量的肝細胞損傷標志物[20]。55 例日本T2DM 患者的另一項前瞻性研究顯示，通過腹部計算機斷層掃描(肝臟- 脾臟(L / S)衰減比評估) CT)與非SGLT2 抑制劑治療相比，6個月的達格列凈治療顯著降低肝臟脂肪積累[21]。

2.6 抗氧化劑

由于氧化應激是引起NASH 的主要致病因素之一，許多抗氧化劑已被證實可應用于治療NAFLD。其中，與安慰劑相比，維生素E 顯著降低血清轉氨酶和改善脂肪變性[22,23]，這些結果也得到了最近對其外源性維生素E的薈萃分析的證實[24]。另外，維生素E 在降低NAFLD 患者血清轉氨酶，改善脂肪變性、炎癥和腫脹有顯著效果[25]。歐洲指南建議在NAFLD (B2，分級系統)[26]中使用維生素E。但是有證據表明，長期服用維生素E 可能增加出血性卒中發病率和前列腺癌風險[27]。

2.7 降脂藥

雖然目前沒有有效數據表明他汀類降脂藥可有效用于治療NAFLD，但已有的數據表明，使用他汀類藥物對NAFLD 患者可降低血清轉氨酶水平。此外，他汀類藥物改善肝臟組織學，降低NAFLD 患者的心血管發病率和死亡率[28]。最重要的是它們還被證明可以降低肝細胞癌的風險并減少肝硬化和肝硬化失代償的進展[29,30]。在臨床前模型中，它們顯示出對纖維發生和血管生成的有益影響，并且特別影響脂肪變性動物模型中的胰島素抵抗，內皮功能和門靜脈壓力[31,32]。鑒于內皮功能障礙的作用和NASH 早期發展中肝內阻力的增加，這些發現有助于他汀類藥物作為NASH 治療中的輔助藥物[33]。不幸的是，盡管有這些有益的作用，他汀類藥物在NAFLD 患者中仍然處方不足，主要是因為在肝酶升高的情況下不鼓勵使用這些藥物[34]。但最近的研究表明，NAFLD 患者使用他汀類藥物引起藥物性肝損傷的風險并未增加[35,36]，因此他們如果在血脂異常癥治療的背景下有適應癥，應該使用。

另一種降脂劑是依折麥布(ezetimibe)，它是一種膽固醇吸收抑制劑，已被提議用于治療NAFLD[37]。然而，根據最近的一項分析，盡管一些研究顯示依折麥布對血清轉氨酶、肝臟脂肪變性和肝細胞膨脹有好處，但在NAFLD 中依折麥布處方使用的證據仍然缺乏[38]。

2.8 FXR 激動劑

奧貝膽酸是一種FXR 受體激動劑，可以抑制膽酸合成，在NAFLD 糖尿病患者的2 期隨機對照試驗中，奧貝膽酸減少了肝臟纖維化和纖維化的標志物，但它也降低了胰島素抵抗[39]。目前有兩項研究在評估奧貝膽酸在非肝硬化性NASH合并肝纖維化中的作用和因NASH 導致的代償性肝硬化中的作用。該藥物的不良反應是瘙癢和LDL 膽固醇升高。FXR在膽汁酸代謝中起重要作用，但也影響幾種代謝，炎癥和纖維通路。FXR 存在于肝臟和腸道，根據部位有一些不同的效果[40]。膽汁酸是FXR 的天然配體。

目前正在開發幾種非膽汁酸FXR 激動劑。Cenicriviroc 是CCR2 和CCR5 雙重拮抗劑。CCR2 和CCR5 在巨噬細胞募集和極化中起重要作用，并且與NASH 發病機理有關。最近完成并報告了包括289 名患者在內的大型試驗分析顯示炎癥的全身性降低顯著，但這并未轉化為對NASH 的明顯影響。相比之下，就抗纖維化而言，cenicriviroc 與安慰劑相比，存在顯著的優勢。該藥物目前處于第3 階段，其中抗纖維化是主要終點。Selonsertib是一種凋亡信號調節激酶1(ASK1，參與對各種應激的反應)抑制劑，在72 例患者的抗纖維化策略中，在6 個月的試驗中聯合使用或不聯合使用simtuzumab 進行檢測[41]。selonsertib 在抗纖維化方面優于安慰劑，對脂肪性肝炎或代謝特征沒有影響。Aramchol 是一種膽汁酸 - 脂肪酸結合物，在小鼠中顯示出一定的效果[42]。該試驗的主要終點是肝臟脂肪量的減少(總體肝臟脂肪沒有明顯減少，但根據磁共振(MR)光譜法觀察到肝臟脂肪減少5%的患者比例顯著增加)。以色列對60 名患有NAFLD的患者(只有少數患有NASH)的研究表明，通過MR 光譜法測量顯示服用300 mg 劑量的試驗患者肝臟脂肪含量降低[43]。

2.9 腸道微生物

益生菌是一種不可消化的物質，能夠促進腸道中有益微生物的生長，而益生菌是一種活微生物，當給予足夠的量時，對宿主的健康有益[44]。最近的一項分析表明，益生元和益生元能減少肝酶和肝酶的活性，也能改善利吡丙嗪對炎癥的作用[45]。有研究證實，益生菌可以降低肝臟脂肪含量、血清轉氨酶水平、TNF-alpha 和白細胞介素6 水平[46]。這些作用的一個可能解釋是短鏈脂肪酸產量的增加、宏量營養素吸收的延遲、屏障功能的改善、免疫系統的調節以及對膽汁酸代謝的影響。但是，還需要進一步的研究來更好地確定益生菌的作用和劑量。

3 未來與展望

NAFLD 的發病機制目前尚不明確，對于NAFLD 藥物的開發更具挑戰性?，F在的NAFLD 藥物治療主要針對脂肪性肝炎活動及有一定纖維化的患者。由于目前還沒有令人滿意的NASH 藥物，需要發現更多的分子靶點，進行更多的臨床試驗，上市更多有效、安全的藥物。