肺磨玻璃結節診斷及治療的研究進展

徐麗新，王春秀，李彩紅，石浩田，王爽，張丹，范竹，黃艷

(華北理工大學附屬醫院呼吸內科,河北 唐山)

0 引言

肺癌嚴重影響了人類的生命健康，目前已成為發病率和病死率最高的惡性疾病[1]。由于缺乏典型表現和標志物，所以肺癌早期患者容易被漏診、誤診，當其有明顯的臨床癥狀時已處于癌癥的晚期，其存活率低下[2]。故早期診斷并制定合理地治療方案是防治肺癌的重要措施。但當前很難對肺結節的定性做出準確的診斷，在肺結節的切除手術中有良性結節占比約為30%，所以對肺結節性質的正確評估對于選擇正確的治療方式具有重大意義[3]?，F擬重點針對肺磨玻璃結節的良惡性診斷及治療的研究進展進行闡述。

1 定義與分類

1.1 定義

中國專家共識指出肺磨玻璃結節是：CT 檢查發現直徑≤30 mm的肺內密度增高影，但病變密度增高影中可以看到其中走行的血管和支氣管影，呈局灶狀或云霧狀。常見病因有: 感染、良惡性腫瘤、肺局部出血、肺間質性疾病等。

1.2 分類

依據是否存在實性成分，可分為單純磨玻璃樣結節和混合磨玻璃樣結節。pGGN 和 mGGN 又都被合稱為亞實性結節(subsolid nodule)[4-5]。pGGN 是指不含實性成分且磨玻璃成分不低于95%的結節，其病理為細胞沿肺泡間隔增殖，但肺泡結構完整、含氣量充分。mGGN 中的實性成分病理為纖維增生、增殖細胞的累積與侵襲、肺泡內分泌、細胞的破裂[6]。

2 血清腫瘤標志物

腫瘤標志物如癌胚抗原、神經特異性烯醇化酶、細胞角蛋白19 片段可以幫助判斷肺結節的性質，同時還可以評估治療效果和腫瘤的預后[7]。

3 影像學表現

近年來，對于GGN 良惡性質和惡性程度的判定尚未達成共識，而早期肺癌CT 檢查的主要表現為GGN，所以對判斷肺GGN 良惡性具有重要意義。經學者研究發現，肺部結節的大小和CT 值、形態(胸膜凹陷、支氣管充氣征、空泡)、實性成分可為鑒別良惡性提供重要的依據。

3.1 GGN 的大小

GGN 的大小在結節良惡性鑒別診斷中具有重要意義，這是目前研究熱點之一。有文獻指出病灶直徑有助于良惡性的鑒別，同時還是肺癌病理分類的重要參考標準。Lee[8]等認為當 pGGN 的直徑大于 15 mm 時更有可能是侵襲性腺癌。Lim[9]等則認為當 pGGN 直徑達到 10 mm 時就有可能是侵襲性腺癌。大量研究表明 GGN 的大小與肺癌預后存在一定關聯[10-11]。但目前對于 GGN 大小界值尚未達成共識。Matsuguma[12]等專家研究發現，腫瘤侵襲性與GGN 實性區域直徑呈正相關。當GGN 的含量相同時，GGN 實性區域直徑越大，越有可能為高侵襲性肺癌。目前GGN 大小的測定方法主要為人工測量，與真實值存在一定誤差。因此，需要制定統一的、嚴謹的GGN大小的測量方案來提高測量準確性和減小誤差。

3.2 GGN 所占比例

越來越多的研究證實，磨玻璃結節樣肺腺癌病灶中GGN比例與肺腺癌相關[13]。Berry[14]等研究發現含有小部分磨玻璃改變的肺腺癌(1%～25% GGN)5 年總生存率顯著優于純實性結節肺腺癌。Kondo 等[15]研究發現 pGGN 樣小肺腺癌(≤2 cm)術后3 年總生存率高于mGGN 樣小肺腺癌患者，而發生癌細胞轉移率低于mGGN 樣小肺腺癌患者。Matsuguma[12]等對 335 例肺腺癌患者的研究發現，GGN 比例可作為肺腺癌術后復發的預測因子，也是 DFS 的獨立預測因子。但目前由于 GGN 比例測定方法、樣本納入量和預后評估標準尚未統一，需進一步進行研究。

3.3 GGN 的侵襲性

Yanagawa[16]等發現pGGN 主要為貼壁生長模式，大多數為惰性腫瘤；而 mGGN 主要表現為實性結節生長模式，多伴有侵襲性。Berry[14]等認為肺腺癌組織中GGN 的存在意味著存在低侵襲性的區域，而具有高侵襲性的完全實性肺腺癌不是來源于這種區域。

3.4 GGN 的CT 值

吳漢然[17]等研究發現，m-CT 值對評估GGN 惡性程度具有較高的準確性， m-CT 值是判斷GGN 為浸潤性病變的m-CT 臨界值為＞-469 Hu。She[18]等通過研究發現侵襲前病變與侵襲性病變的m-CT 值存在一定的差異，對診斷侵襲性肺腺癌具有更高的靈敏度和特異性的m-CT 值為-560.20 Hu。而評估mGGN 惡性程度時需綜合考慮 m-CT 值、Max CT 值及其他影像學特征等。由于CT 值主要取決于病變部位的密度，因此會受到其他病變的干擾，從而可能造成漏診。因此通過 m-CT 值判斷GGN 良惡性質、評估惡性程度和預測預后時仍需謹慎。

3.5 GGN 形態

多個研究表明，腫瘤邊緣形態、腫瘤-肺界面和支氣管征等影像學特征可以提示組織學類型和侵襲性高低，輔助判斷病變性質[19]。GGN 的邊緣形態特征可分為毛刺狀、分葉狀、平滑狀以及混合樣。若GGN 出現分葉狀、空泡狀、毛刺狀、血管集束征或胸膜內凹征等影像特征，則惡性病變可能性較大[20]。在影像學表現上，GGN 樣浸潤前病變多為邊緣光滑，而 GGN 樣微浸潤性和浸潤性腺癌多為分葉狀、針狀結節或空氣支氣管征象[20-21]。相關研究表明橢圓形的 pGGN 結節為惡性病變征象，多邊形則多提示良性病變[22]。然而，有研究發現在影像學形狀上，GGN 樣浸潤前病變、微浸潤性腺癌和浸潤性腺癌沒有明顯的區別[23]。因此能否用GGN 的形狀來判斷GGN 惡性程度還存在爭議。

3.6 GGN 的數量

越來越多的研究聚焦于GGN 數量和肺腺癌的關系。Shimada 等[24]通過研究肺腺癌手術的患者發現肺腺癌患者的5 年總體生存率和無復發生存率與GGN 數量、新GGN 的出現無明顯聯系。Lee[25]等通過對GGN 患者進行3 年的隨訪發現GGN 直徑≥10 mm 和既往肺癌病史是多發性GGN 患者疾病進展的重要危險因素；同時相比孤立性GGN，多發性GGN 的生長速率并沒有異常增快。研究指出GGN 的數量與肺腺癌預后無明顯關聯。

上述研究發現，經驗豐富的醫師根據發現的GGN 的大小，實性成分所占比例，CT 值，毛刺、分葉、胸膜凹陷、血管集束征等影像學特征的有無或多少等，并結合相關病史等，可以初步診斷哪類患者惡性程度高，需行經皮肺穿刺、胸腔鏡等有創檢查。同時可結合患者性別、年齡、腫瘤遺傳史等相關因素更好的制定下一步診療計劃。GGN 影像學特征目前依然是臨床診斷和評估良惡性的重要因素，但對于一些重要影像學特征的預測閾值的界定尚未達成共識。

4 GGN 處理策略

2013 年Fleischner 學會發布了亞實性結節 (pGGN 與mGGN)的隨診推薦方案[26]，2017 年進行了更新[27]。中華醫學會發布的“肺亞實性結節影像處理專家共識”[4]，中華醫學會發布的“肺結節診治中國專家共識(2018 年版)”[5]，美國國立綜合癌癥網絡 (NCCN)肺癌篩查指南[28]、美國胸科醫師學會 (ACCP) 發布的臨床指南[29]等均提出了對GGN 處理策略。

4.1 對于磨玻璃結節的隨訪策略

4.1.1 ＜5 mm 孤立性純磨玻璃結節

NCCN、Fleischner 協會和ACCP 指南提出不需要隨診[30,8]，亞洲共識指南建議每年復查1 次CT。

4.1.2 ≥5 mm 孤立性純磨玻璃結節

NCCN指南建議3個月、12個月、24個月、36個月復查CT。ACCP 指南強調3 個月內不需要復查CT。亞洲共識指南建議年度復查CT。Fleischner 協會建議3-6 個月復查CT，如果病灶不變或者實性成分維持在＜6 mm，需復查5 年，每年復查1 次CT。

4.2 對于多發亞實性結節的隨訪策略

NCCN 指南建議純磨玻璃密度結節≤5 mm 時，第24 個月、第48 個月復查CT；當其＞5 mm 且無主病灶時，3 個月復查1 次CT，若結節穩定，進行12-36 個月的隨訪，每年復查1次CT；對于主要結節的實性部分，3 個月復查1 次CT，若結節穩定，可活檢明確病理或手術切除結節[31]。Fleischner 協會指南建議純磨玻璃密度結節≤6 mm 時，3-6 個月復查1 次CT，若結節穩定，第24 個月和第48 個月在次復查CT；當其＞6 mm 時，3-6 個月復查CT，對最有可疑的結節堅持隨訪。

亞洲共識指南建議對每個結節均需進行評估，考慮是否存在根治性治療可能，從病理學角度考慮是否存在轉移灶。

5 結語

肺癌是目前臨床上常見的一種惡性腫瘤，具有較高的病死率，由于缺乏特異性表現和較低的臨床診斷率，極易失去最佳的治療時期。為了最大限度地控制肺癌，提高肺癌診斷率，對于肺GGN 還有很多研究要做。例如，LDCT 篩查的對象的選擇、間隔時間的確定及社會經濟效益等；如何建立適合我國的臨床肺癌預測模型，提高GGN 性質判斷的準確率，既要使早期肺癌患者得到最佳的及時治療，又要盡量減少過度治療，節約醫療資源；如何進一步確定暫時不宜手術的GGN 患者的隨訪時間；如何做好手術定位、減少損傷、加快術后恢復；對術后GGN 患者是否需要及如何開展輔助治療；手術以外的治療措施等等。這些都需要大量的臨床研究來進一步探索和驗證。