急性腦梗死靜脈溶栓后腦出血轉化影響因素及影響因素對其預測價值分析

凌雪輝，秦 勇，許文杰

靜脈溶栓是急性腦梗死患者最有效治療手段之一，有助于快速暢通血管，恢復血供，減輕局部腦組織損傷，但靜脈溶栓可導致腦出血轉化風險升高，從而造成病情惡化[1]。因此，臨床學者一直在尋找急性腦梗死靜脈溶栓后腦出血轉化的敏感、可量化早期預測指標?，F有研究已證實，動脈粥樣硬化是急性腦梗死的主要發病機制之一，與炎癥反應密切相關[2]。近年，有文獻報道中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)可反映系統性炎癥反應，現多應用于心血管疾病的療效及預后評估[3-4]，但其是否適用于急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化預測仍缺乏足夠證據。本研究探討急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化影響因素及影響因素對其預測價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2019年12月上海中醫藥大學附屬第七人民醫院神經內科收治的符合納入及排除標準的急性腦梗死120例，男69例，女51例；年齡38～82(53.8±6.7)歲；發病至溶栓時間1.5～4.5(3.6±1.1)h；基礎疾?。焊哐獕翰?9例，糖尿病22例，高脂血癥18例，心房顫動10例；發病部位：尾狀核39例，基底核21例，丘腦及腦橋30例，內囊30例；入院時美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分3～19(10.5±2.4)分。本研究符合“赫爾辛基宣言”，經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準 納入標準：①所有入選者均符合急性腦梗死診斷標準[5]，并經頭顱CT檢查確診；②年齡18～85歲；③首次發病，且在發病4.5 h內；④接受靜脈溶栓治療；⑤患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。排除標準：①入院24 h內死亡者；②惡性腫瘤者；③嚴重感染、免疫系統或血液系統疾病者。

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1.3方法

單倍體育種技術研究進展…………………………………………… 王葆生，劉湘萍，廉 勇，扈 順，朱春俠，張穎力，王 永（44）

2.2急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化影響因素多因素Logistic回歸分析 將上述單因素分析差異有統計學意義的指標進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示心房顫動和NLR0 h是急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化的獨立危險因素，血小板和NLR變化率是急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化的獨立保護因素(P<0.01)，見表2和表3。

2.1急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化影響因素單因素分析 與非腦出血轉化組比較，腦出血轉化組年齡較大，吸煙每年>400支和心房顫動所占比例較高，發病至溶栓時間較短，入院時NIHSS評分、C反應蛋白、降鈣素原、NLR0 h、NLR48 h升高，血小板和NLR變化率降低，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，見表1。

1.3.3腦出血轉化判定及分組：頭顱CT檢查結果顯示腦實質存在出血灶可判定為腦出血轉化，包括癥狀性顱內出血和無癥狀性顱內出血[7]。根據溶栓后48 h頭顱CT檢查結果將所有入選者分為腦出血轉化組(18例，15.0%)和非腦出血轉化組(102例，85.0%)兩組。

1.3.2資料收集及實驗室指標檢測：收集所有入選者相關臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、基礎疾病、發病部位、發病至溶栓時間、入院時NIHSS評分、溶栓后抗凝藥物使用和實驗室指標。所有入選者入院后均完善相關檢查，于入院治療前和溶栓后48 h采集靜脈血3 ml檢測實驗室指標，應用SYSMEX XT-800i全自動血液分析儀測定血白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血小板，采用電化學發光法檢測降鈣素原，采用免疫比濁法測定C反應蛋白。NLR變化率=|(NLR48 h-NLR0 h)|/NLR0 h×100%[6]，其中NLR0 h和NLR48 h分別為入院治療前和溶栓后48 h的NLR值。

1.4觀察指標 采用單因素和多因素Logistic回歸分析探討急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化的影響因素，應用受試者工作特征(ROC)曲線分析影響因素對急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化的預測價值。

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2.3影響因素對急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化預測價值 將心房顫動、血小板、NLR0 h和NLR變化率對急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化的預測價值進行ROC曲線分析，結果顯示心房顫動、血小板、NLR0 h和NLR變化率聯合預測急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化的曲線下面積為0.938(95%CI：0.889，0.976)，敏感度為94.4%，特異度為97.5%，均高于心房顫動、血小板、NLR0 h和NLR變化率單獨預測，見圖1和表4。

2 結果

管道試壓合格后的大面積回填（500 mm厚），管頂300 mm以上部分回填原土并填實，采用機械回填時，要從管的兩側同時回填，機械不得在管上行駛。管頂以上300 mm回填后，再進行管道試壓，以防試壓時管道系統產生推移。管四周200 mm以內的回填土不得含粒徑大于10 mm的堅硬石塊。

1.3.1溶栓方法：所有入選者均采用重組人組織型纖維溶解酶原激活物阿替普酶(德國勃林格殷格翰藥業有限公司生產，每支50 mg)，0.9 mg/kg溶于50 ml 0.9%氯化鈉注射液，10%的劑量于2 min內給予負荷劑量靜脈推注，其余90%的劑量于1 h內微泵靜脈滴注完畢，溶栓期間及溶栓后24 h密切監測，如有不良反應及時處理。若患者出現惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、意識下降、失語、共濟失調、感覺障礙及運動障礙等病情惡化癥狀需及時復查頭顱CT，若患者未出現上述癥狀則于溶栓后48 h復查頭顱CT。

表4 影響因素對急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化預測價值的受試者工作特征曲線分析結果

圖1 影響因素對急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化預測價值的受試者工作特征曲線

3 討論

腦出血轉化是指腦梗死患者出現繼發性顱內出血，可發生于腦梗死的自然進展過程中或溶栓治療后。有研究顯示，急性腦梗死溶栓治療后腦出血轉化發生率為10.0%～25.0%，大面積腦梗死患者風險更高，其中有明顯癥狀者占1.5%～5.0%[8]，本研究結果與其相近。腦出血轉化可加重神經功能損傷，造成致殘率和致死率明顯升高，嚴重影響急性腦梗死溶栓治療患者預后。急性腦梗死靜脈溶栓最佳時間窗為6 h內，發病至溶栓治療的時間間隔越長，腦出血轉化發生率越高[9]。NIHSS評分作為評估腦梗死病情嚴重程度的敏感指標，可直接反映腦梗死面積，被證實與腦出血轉化的發生密切相關[10]。近年來，相關研究一直關注急性腦梗死靜脈溶栓后腦出血轉化的危險因素，因早期預測腦出血轉化有助于指導急性腦梗死患者的精確治療，避免不良預后。

本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，心房顫動是急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化的獨立危險因素，與王萬華等[11]研究結果一致。合并心房顫動的腦梗死患者由于心律失常造成機體血供波動較大，尤其是顱內供血動脈壓力不均極易引發腦出血轉化[12]。孫玉芳等[13]研究認為，心房顫動患者左心房血流淤滯、血液高凝，通常合并心源性栓塞，穩定性差，自發溶解后可增加腦梗死區和半暗帶區的再灌注，從而導致缺血區域再灌注后出現繼發性出血。但亦有研究認為，心房顫動并非影響腦梗死患者靜脈溶栓后預后的獨立危險因素[14]。綜上，我們認為對于合并心房顫動的腦梗死患者應積極控制心率變異性，防止對顱內動脈造成不良刺激，并謹慎評估腦出血轉化風險，以降低不良結局的發生。

NLR是一種簡便且易于獲取的新型炎性標志物，可綜合反映機體炎癥及免疫功能狀態，具有較高的敏感度和特異度，現已廣泛應用于心腦血管疾病、惡性腫瘤和膿毒癥等多種疾病的預后評估[15]，但其能否預測急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化的發生尚無足夠循證醫學依據。NLR在生理狀態下介于5.5～8.4，急性腦梗死發生的數小時內，局部炎癥反應誘發以中性粒細胞為主的白細胞亞群激活，中性粒細胞向血管炎性部位趨化聚集，加重腦缺血部位損傷，而淋巴細胞通過分泌抗炎因子減輕缺血部位免疫反應，淋巴細胞被大量消耗、凋亡，從而導致NLR急劇升高[16]。本研究結果顯示，腦出血轉化組和非腦出血轉化組NLR0 h均高于正常值，但腦出血轉化組明顯高于非腦出血轉化組，腦出血轉化組NLR變化率低于非腦出血轉化組，與伍小山和羅華[17]研究結果一致。

本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示,NLR0 h是急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化的獨立危險因素，NLR變化率是急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化的獨立保護因素。說明NLR0 h可預測急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化風險，NLR變化率則更能動態反映急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化病情演變。其可能機制為NLR綜合了中性粒細胞和淋巴細胞2個變量的作用，有效放大預測效果；同時中性粒細胞釋放的炎性因子引發淋巴細胞凋亡，從而導致中性粒細胞和淋巴細胞2種白細胞類型之間的更大差距，進一步證實了NLR的優越性[18]。Guo等[19]研究認為，急性腦梗死患者靜脈溶栓后12～18 h腦出血轉化與治療前NLR獨立相關，且NLR的最佳截斷值為10.6。本研究ROC曲線分析結果顯示，心房顫動、血小板、NLR0 h和NLR變化率聯合預測腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化的曲線下面積為0.938(95%CI：0.889，0.976)，敏感度為94.4%，特異度為97.5%，均高于心房顫動、血小板、NLR0 h和NLR變化率單獨預測。說明心房顫動、血小板、NLR0 h和NLR變化率聯合可進一步提高急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化預測敏感度和特異度，從而更加全面評估急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化風險，對急性腦梗死患者病情及預后評估有重要指導意義。

總之，除心房顫動和血小板等傳統指標外，NLR0 h和NLR變化率可作為急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化重要預測指標；心房顫動、血小板、NLR0 h和NLR變化率聯合有助于提高急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血轉化預測準確性，降低病死率。