吸入給藥的文獻計量學及可視化分析

寇娜，王月，張永博，許棟

摘要：為分析吸入給藥的研究熱點、前沿動態和發展趨勢，通過CiteSpace軟件對Web of Science數據庫中2011—2020年吸入給藥的相關文獻進行研究，根據國家、機構之間的合作網絡，關鍵詞共現網絡以及文獻、期刊之間的共被引網絡研究分析結果，共檢索到相關文獻2 580篇。結果顯示：1）近10年來吸入給藥領域相關文獻的年均發文量基本逐年遞增，說明研究學者們對此領域的關注度有所提高。發文量較多的國家為美國、中國、日本，高產機構為悉尼大學、岡山大學等，發表和引文數最多的期刊為《AM J RESP CRIT CARE》和《NEW ENGL J MED》;2）關鍵詞分析和被引文獻分析結果顯示哮喘、呼吸窘迫綜合征、囊性纖維化、阻塞性肺炎、急性肺損傷等相關疾病及其吸入制劑的研發在該領域處于研究熱點，有害物質的暴露與吸入之間的關系是近10年的研究前沿。該研究的分析結果為指導吸入制劑的深入研發與肺部疾病的治療提供了借鑒意義。

關鍵詞：藥劑學;吸入給藥;CiteSpace;文獻計量學;可視化分析;肺部疾病

中圖分類號：R9;G353.1文獻標識碼：ADOI： 10.7535/hbgykj.2021yx05011

Bibliometrics and visual analysis of inhalation administration

KOU Na1，2，WANG Yue1，2，ZHANG Yongbo1，2，XU Dong1，2

（1.Research Center of Traditional Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China;2.State Key Laboratory of Component-based Chinese Medicine，Tianjin 301617，China）

Abstract：In order to analyze the research hotspots，frontier and development trends of inhalation administration，the relevant literature of inhalation administration from 2011 to 2020 in the Web of Science database was studied by using CiteSpace software.According to the analysis of the cooperation network between countries and institutions，the co-occurrence network of keywords and the co-citation network between literature and journals，the 2 580 related literatures were retrieved.The results show that：1） the annual average number of relevant papers in the field of inhalation administration issued increases year by year during the period of 2011—2020，which indicates that researchers have paid more attention to this field.The countries that published a large number of documents are the United States，China and Japan.High-yield institutions include Sydney University and Okayama University，etc.The journals with the most publications and citations are AM J RESP CRIT CARE and NEW ENGL J MED;2） according to the keyword analysis and literature co-citation analysis，the research hotspots include asthma，respiratory distress syndrome，cystic fibrosis，obstructive pneumonia disease，acute lung injury and other related diseases in this field，as well as the research and development of the inhalation formulation.The relationship between inhalation exposure of harmful substances and inhalation administration has become the recent frontier of research in this field.The research results provide reference for the further study of inhalation administration and the treatment of lung diseases.

Keywords：pharmaceutics;inhalation administration;CiteSpace;bibliometrics;visualized analysis;lung disease

近年來，隨著環境污染等多種因素的加劇，肺部疾病的發病率越來越高。目前，由于口服藥物存在首過消除的缺點，其治療效果有限。由于肺具有比表面積大、毛細血管豐富等特點，藥物分子可以通過吸入給藥進入肺部和血液循環，并被肺部組織迅速吸收，其吸收速度僅次于靜脈注射，吸入給藥的生物利用度大大高于口服途徑。因此，臨床上廣泛應用吸入療法緩解肺部及鼻喉等呼吸系統疾病[1-2]。近10年越來越多的研究聚焦于吸入給藥，但是有關吸入給藥與相關疾病聯系、吸入制劑研究及其給藥研究重點等尚不明晰，以致相關文獻研究各有側重，難以為吸入給藥研究提供指導意義。

CiteSpace軟件是由美國德雷塞爾大學計算機與情報學教授陳超美團隊基于Java語言環境開發的一款信息可視化分析軟件，該軟件可通過分析科學文獻的發展進程、知識結構以及分布情況在探測學科前沿、選擇科研方向、開展知識管理和輔助科技決策等方面發揮方法論的功能[3]。通過文獻計量學研究吸入給藥可以進一步明晰相關研究的進程及分布狀況，為吸入給藥的前沿研究及科研重點提供一定的指導意義[4]，且目前采用文獻計量學進行吸入給藥的研究未見報道。

因此，本文基于CiteSpace軟件對近10年吸入給藥的研究進行梳理分析，內容包括年度發文量、國家和機構合作、關鍵詞、期刊及被引文獻等，為今后相關研究人員了解該領域的研究現狀、重點、熱點和預測未來發展趨勢提供有力依據。

1方法

1.1資料來源和檢索策略

文獻來源：Web of Science數據庫;檢索策略：主題為inhalation administration;時間跨度：2011—2020年;數據記錄內容：全紀錄與引用的參考文獻。

1.2研究方法

下載相關文獻信息并將其導入CiteSpace，時間設置為2011—2020年，時間片段為1 a，通過數據剪切方式選擇尋徑（Pathfinder），節點類型分別選取國家和機構的合作網絡分析、關鍵詞的共現分析以及文獻、期刊的共被引分析，得到吸入給藥的可視化網絡圖譜。

2數據分析與討論

2.1發文量分析

系統檢索得到2 585篇文獻，其中主要包括研究論文（article） 2 135篇，占比82.75%;綜述（review） 414篇，占比16.05%，會議摘要（meeting abstract）和會議文章（proceedings paper） 36篇，占比1.40%。本文通過CiteSpace對近10年的文獻進行分析，由圖1可見，2011—2020年，除了2014年吸入給藥方面的發文量有所下降，其余年份發文量逐年上升，年均發文量在200篇以上，其中2020年的發文量為299篇，預計2021年會突破300篇。吸入給藥相關領域近10年的發文量基本呈現遞增趨勢，可以推斷近年來肺部疾病的研究得到越來越多人的關注，研究學者們對吸入給藥領域的關注度有所提高。

2.2國家、機構合作分析

科學合作是指各國、各研究機構的學者們為共同產出新的科學知識而進行合作研究的方式，其具有多種表現形式，如CiteSpace統計分析一篇文章時，同時出現不同的國家和機構，則認為出現的國家或機構之間存在科學合作關系。本文使用CiteSpace軟件分析得到節點數為77、連線數為243的國家合作關系圖譜（如圖2 a）所示）以及節點數為1 047、連線數為1 665的機構合作關系圖譜（如圖2 b）所示）。節點大小反映國家發文數量，直徑越大發文量越多，連線代表國家或機構之間的合作關系。發文量前5位的國家依次為美國684篇，中國289篇，日本238篇，德國173篇，英國128篇。在近10年的數據統計分析中，發現美國、中國和日本發表的文獻數量最多，占總發文量的56.7%，其中排名第1位的美國發文總量大于第2、第3位的中國和日本發文量的總和，說明美國可能是該領域的主要研究力量和首要合作對象，可能也是慢性阻塞性肺病、哮喘等肺部疾病的高發國家。機構發文前5位依次是Univ Sydney （28），Okayama Univ （20），Univ N Carolina （20），Harvard Univ （19），Univ Groningen （18）。

從發文機構上分析（如圖2 b） 所示），澳大利亞的悉尼大學、日本的岡山大學、美國的北卡羅來納大學、美國的哈佛大學以及荷蘭的格羅寧根大學排名前5位的機構都形成了以自身為中心的合作網絡，并且各機構之間也存在一定的合作和交流，其中發文量排名第2的日本岡山大學與各機構之間合作最少，學術交流有待加強。國內發文量最多的是上海交通大學，并且發文量逐年遞增，發表的主要為研究性論文，研究方向為急性肺損傷，該校與各機構合作緊密，交流較多，主要合作機構為復旦大學和哈佛大學，這些機構的合作有效促進了該領域飛速發展。

為進一步探索近10年國家和機構科學合作的變化趨勢，使用CiteSpace軟件分別對2011—2013年、2014—2016年及2017—2020年的國家和機構合作數據進行了分析研究，從而細化研究吸入給藥的進度歷程和分布狀況。

通過分析2011—2013年數據，得到節點數為58、連線數為141的2011—2013年國家合作關系圖譜（如圖2 c） 所示）以及節點數為674、連線數為956的2011—2013年機構合作關系圖譜（如圖2 d） 所示）。2011—2013年發文前5位的國家依次為美國243篇，日本87篇，德國64篇，中國62篇，英國57篇;2011—2013年發文第1的國家為美國，中國次于日本和德國排在第4位，英國為第5位。如圖2 d）所示，2011—2013年發文前5位的機構依次是Harvard Univ （11），Univ Shizuoka （9），Massachusetts Gen Hosp （8），Univ Sungk-yunkwan （7），Univ Washington （6）。2011—2013年，發文前5家機構中有2家來自美國的研究機構，分別是哈佛大學和馬薩諸塞州綜合醫院，其中哈佛大學發文量居于首位。

分析2014—2016年數據，得到節點數為60、連線數為155的2014—2016年國家合作關系圖譜（如圖2 e）所示）以及節點數為431、連線數為618的2014—2016年機構合作關系圖譜（如圖2 f） 所示）。2014—2016年發文前5位的國家依次為美國240篇，中國82篇，日本77篇，德國61篇，英國47篇。到2014—2016年，美國依然位居榜首，而中國趕超了日本和德國，排在了第2位，英國的發文量依舊居第5位。從2014年開始，中國對該領域的研究熱度逐漸上升，科研成果的產出增多，有希望趕超美國，可能是因為近些年來中國肺部疾病的發病率有所增加。如圖2 f）所示，2014—2016年發文量前5位的機構依次是Univ Sydney （14），Univ Groningen （13），Univ N Carolina （12），Natl Inst Adv lnd Sci & Technol （10），Harvard Univ （9）。2014—2016年發文量前5家機構中澳大利亞的悉尼大學發文量躍升至第1，另外依然有2家為美國機構（北卡羅來納大學和哈佛大學）。美國各機構發文量偏多，主要為以哈佛大學為首的高等學府，也有部分醫院和研究所。2014—2016年悉尼大學對吸入制劑治療肺部疾病領域的研究逐漸重視，發文量位居全球第1。

分析2017—2020年數據，得到節點數為64、連線數為237的2017—2020年國家合作關系圖譜（如圖2 g）所示）以及節點數為203、連線數為216的2017—2020年機構合作關系圖譜（如圖2 h）所示）。2017—2020年發文前5位的國家依次為美國335篇，中國178篇，日本94篇，英國88篇，德國79篇。美國、中國和日本依舊居前3位，英國在該領域的科研產出從2017年開始增多，超過了德國位居第4位。通過圖2 h）分析得出，2017—2020年發文量前5家機構依次是Univ Sydney （21），Harvard Med Sch （14）;Univ Copenhagen （13），Univ Calif San Diego （13），Univ Nottingham （12）。2017—2020年機構發文前2位依次是悉尼大學和哈佛大學。

2.3關鍵詞分析

關鍵詞濃縮概括了文章的核心內容。因此，其可視化分析可以用來把握該領域的發展動向和分析當前該領域的研究熱點。通過軟件分析得到節點數為196、連線數為674的關鍵詞共現圖譜（如圖3 a）所示），出現頻次最多的關鍵詞為inhalation （534），pharmacokinetics （165），asthma （156），rat （154），inflammation （152），lung （133），drug delivery （132），oxidative stress （126），expression （120），delivery （118）。結合相關文獻，通過以上關鍵詞分析可以看出在吸入給藥領域中，主要研究重點為吸入藥物的藥代動力學和提高藥物在肺部的吸收及生物利用度[5]。從臨床和科研角度分析，吸入給藥更多用于治療哮喘等慢性肺部疾病[6]。較多研究機構選用大鼠為動物模型，可能考慮到大鼠的依從性和耐受性較好。參考相關文獻，吸入納米級的氧化鋅會造成全身急性炎癥反應[7]，說明吸入也可以作為一種誘導動物急性炎癥模型的方式。對關鍵詞進行聚類分析，得到關鍵詞共現圖譜（如圖3 b） 所示）。當Q值在（0.3，1）區間，S值在（0.7，1）區間時，意味著劃分出來的聚類結構有顯著性，并且每個聚類都具有高可信度[2]。本研究關鍵詞圖譜中Q=0.434，S=0.794，均符合聚類標準，#1 inflammation，#2 inhalation，#5 hypoxia，#6 budesonide這4個聚類說明，炎癥、吸入、缺氧、布地奈德為當前該領域研究的熱點。支氣管哮喘是由多種細胞和細胞組分參與的以氣道慢性炎癥為特征的異質性疾病[8]，目前臨床上的治療方式多為吸入布地奈德。布地奈德為當前全球使用最廣泛的治療肺部疾病的藥物之一，布地奈德吸入制劑的理化和藥代動力學/藥效學特性使其在水溶性和親脂性之間具有更平衡的關系，從而使其具有快速而高效的氣道功效[9]。

通過對關鍵詞進行突現詞分析，得到具有最強引用爆發的前25個關鍵詞，如圖4所示，繼續探索該領域的研究熱點及前沿。沙丁胺醇2011—2014年成為突顯的關鍵詞，沙丁胺醇是一種短效β2腎上

腺素能受體激動劑，能有效地抑制組胺等致過敏性物質的釋放，防止支氣管痙攣，常用于治療支氣管哮喘。相關臨床試驗數據表明，在防止哮喘惡化方面，吸入沙丁胺醇的效果可能不如布地奈德和福莫特羅[10]。所以發現，近10年來在該領域研究布地奈德的文獻數量大于沙丁胺醇。呼吸性窘迫綜合征（ARDS）在2015—2017年是突發強度最大的關鍵詞，ARDS是以非心源性肺水腫和嚴重低氧血癥為特征的急性肺損傷綜合征。有關文獻報道，臨床上曾嘗試通過吸入一氧化氮[11]、依前列烯醇[12]等物質改善低氧血癥，進而治療ARDS，但效果不佳。所以在該領域，臨床上對ARDS研究較多。吸入暴露在2017—2020年成為突顯關鍵詞，雖然肺部是有害物質吸入暴露的主要靶向器官，但其誘發的心血管疾病卻是死亡率增加的罪魁禍首[13]，所以在該時間內，研究者對吸入暴露方向的研究增多。另外，急性肺損傷[14]、銅綠假單胞桿菌[15]、囊性纖維化[16]、阻塞性肺病[17]等方面也成為了近幾年的研究熱點。

為了更清晰地反映出“吸入給藥”主題的前沿動態和發展趨勢，通過軟件分析得到關鍵詞時間分布圖譜[18]。如圖5所示，縱坐標得到了#0 inhaled indacaterol maleate，#1 radiolabeled inhalable nanoparticle，#2 inhibiting tlr4 signaling pathway，#3 volatile anaesthetic administration，#4 nitrous oxide，#5 nf-Kappa b pathway這6個聚類分析。其中#2抑制TLR4信號通路和#5nf-Kappa b通路都是和炎癥反應相關的通路，說明這2個聚類分析可能是和炎癥相關的肺部疾病，如肺炎、哮喘等。#0馬來酸茚達特羅吸入劑是一種支氣管擴張劑，在臨床上主要用做慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的維持治療，該部分的聚類分析可能大多和COPD的治療有關。#1放射性標記的可吸入納米顆粒是最大的聚類群，也包含全圖最大的節點吸入，且與各個關鍵詞之間聯系緊密，近10年來吸入性藥物制劑的研究一直是吸入給藥領域的熱門方向。注：橫軸為知識圖譜分析的時間節點，縱軸為聚類標簽編號;關鍵詞出現頻次越高，節點直徑越大，節點之間的連線表示共現，同一聚類的節點按照時間順序被排布在同一水平線上。

2.4期刊分析

通過軟件分析得到節點數為92、連線數為695的近10年期刊共被引圖譜（如圖6 a）所示），引用頻次前5位的期刊為《AM J RESP CRIT CARE》（535），《NEW ENGL J MED》（480），《PLOS ONE》（423），《EUR RESPIR J》（403），《CHEST》（401）?！禔M J RESP CRIT CARE》作為美國胸科學會與美國肺病學會的官方期刊，發表內容大多與肺部疾病、重癥監護及睡眠等領域相關，《NEW ENGL J MED》作為醫學領域的TOP期刊，發表內容涵蓋大部分醫學領域。這2本期刊為引文量的前2名，可以推斷其在吸入給藥相關領域可能有較高的認可度，影響力較大，并且大多數文獻都有相應的臨床數據和臨床研究作為支撐。然后，對近10年的期刊進行分段分析：2011—2013年期刊共被引圖譜的節點數為73、連線數為131（如圖6 c）所示），引用頻次前5位的期刊為《AM J RESP CRIT CARE》《NEW ENGL J MED》《CHEST》《P NATL ACAD SCI USA》《LANCET》，其中《AM J RESP CRIT CARE》和《NEW ENGL J MED》引用頻次居前2位;2014—2016年期刊共被引圖譜的節點數67、連線數120（如圖6 e）所示），引用頻次前5位的期刊為《AM J RESP CRIT CARE》《CHEST》《EUR RESPIR J》《NEW ENGL J MED》《PLOS ONE》《AM J RESP CRIT CARE》依舊居引用頻次首位，《CHEST》居第2位，可能是因為發表在《CHEST》上的《Systematic review of errors in inhaler use：Has patient technique improved over time？》文獻被引用了210次，該文獻通過運用系統評價和薈萃分析等手段，對過去40年患者在使用定量吸入器或干粉吸入器治療過程中最常見錯誤進行了評估，反映了當前吸入器的使用現狀，為之后新的吸入方法及吸入器研發提供了有利的支撐[19];2017—2020年期刊共被引圖譜的節點數為74、連線數為144（如圖6 g）所示），引用頻次前5位的期刊為《PLOS ONE》《NEW ENGL J MED》《AM J RESP CRIT CARE》《EUR RESPIR J》《INT J PHARMACEUT》。其中《PLOS ONE》的引用頻次居首位，可能是因為發表在《PLOS ONE》上的《Severity classification of repeated isoflurane anesthesia in C57BL/6JRj mice-assessing the degree of distress》被引用了64次，該篇文獻主要闡述通過小鼠的進食、體重、行為學和皮質酮及其代謝產物測定等情況，對成年C57BL/6JRj重復或單次吸入異氟烷的麻醉程度進行評估，為C57BL/6JRj小鼠的麻醉劑量及吸入給藥次數提供參考[20]。

2.5被引文獻分析

通過軟件分析得到節點數為1 196、連線數為3 077的文獻共被引圖譜（如圖6 b）所示）。通過軟件分析得到文獻的共被引圖譜，并分為3個時間段進行考察：2011—2013年文獻共被引圖譜的節點數為463、連線數為1 283（見圖6 d））;2014—2016年文獻共被引圖譜的節點數為244、連線數為585（如圖6 f）所示）;2017—2020年文獻共被引圖譜的節點數為688、連線數為1 955（如圖6 h）所示）。被引次數前10位的具體文獻見表1，其中4篇文獻的第一作者來自日本，2篇文獻的第一作者來自美國，2篇文獻的第一作者來自比利時，剩下2篇文獻作者分別來自荷蘭和加拿大，大都發表在藥學類的雜志上。排名第1的文獻被引頻次為32，是發表在《NAT REV DRUNG DISCOV》期刊上的綜述性論文[21]，主要講述吸入給藥在肺部吸收的生物學原理和機制，藥物的分子量和分子特性對藥物吸收率的影響程度以及如何設計優化藥物，使其在肺部保留時間延長。排名第2的文獻被引頻次為25，也是一篇發表在《INT J PHARM》上的綜述[22]，主要闡述了在吸入制劑研發階段，賦形劑、表面活性劑等添加劑的有效性及其潛在毒性對肺部靶向給藥的影響。排名第5位的文獻主要講述一種利用新技術研究吸入干粉劑的制備方法及優缺點分析[23]。從上述3篇文獻可以看出，在吸入給藥領域中高頻引用文獻主要為吸入制劑的設計和給藥效果的影響。近些年來，研究人員對吸入給藥的藥代動力學和制劑輔料的研究更為深入，吸入制劑的研發逐漸成為了該領域的研究熱點。

3結語

為了解吸入給藥領域的科研動態及發展趨勢，通過CiteSpace對近10年該領域文獻進行了文獻計量學及可視化分析研究，主要結論如下。

1）全球各國對吸入給藥進行了廣泛的研究，發文量呈現逐年上升趨勢，該領域的研究逐漸深化;美國近10年在該領域的研究發文量為56.7%，是該領域的主要研究力量和科學合作國家;自2014年起，中國在該領域的科研成果產出逐漸增多，并逐步成為研究的主要力量。

2）吸入給藥領域研究文獻主要引用期刊《AM J RESP CRIT CARE》和《NEW ENGL J MED》，可見這2本期刊在吸入給藥領域的認可度較高;高頻引用文獻主要為吸入制劑的設計對給藥效果的影響。

3）吸入給藥領域主要研究重點為吸入藥物的藥代動力學研究，當前該領域研究的熱點為炎癥、吸入、缺氧、布地奈德4大聚類。

4）各個國家或機構的合作逐漸加深，哮喘、呼吸窘迫綜合征、囊性纖維化、阻塞性肺炎、急性肺損傷等相關疾病目前為該領域的研究熱點。

綜上所述，未來有害物質的暴露與吸入之間的關系以及吸入給藥制劑的研發成為研究前沿，各個機構在該領域的研究應更加側重吸入給藥制劑的研發及給藥效果，但是關于有害物質的非自主吸入問題與吸入之間的關系仍為該領域亟需解決的問題。

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