艾司氯胺酮的藥理學及其在產后抑郁防治的研究進展

宋叢中, 孫建良

(浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院麻醉科, 浙江 杭州310000)

抑郁癥(major depressive disorder, MDD)是一種常見的精神障礙, 長期中度或重度MDD可能會對患者學習、工作和生活造成極大影響, 嚴重者有自殺傾向, 現已成為重要的公共衛生問題。 產后抑郁(postpartum depression, PPD或postnatal depression, PND)是特發于女性產后這一特殊時期的MDD, 與妊娠期間抑郁一起共同組成圍生期抑郁。 以往定義的PPD目前更傾向于稱為圍生期抑郁, 但現階段仍以PPD研究為主。

作為對MDD耐藥患者具有強大的抗抑郁和抗自殺作用的氯胺酮[N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑], 其S-對映異構體與NMDA 受體具有更大的親和力, 隨即研發出新型抗抑郁藥和麻醉藥艾司氯胺酮, 在2019年3月美國食品和藥物管理局(FDA)首次批準新的鼻噴劑型抗抑郁藥艾司氯胺酮用于治療難治性抑郁癥(treatment-resistant depression, TRD)[1]。 本文結合國內外文獻就PPD和艾司氯胺酮的藥理學及其在PPD防治領域的應用進行綜述。

1 產后抑郁癥的診治概況

產婦圍生期抑郁是圍生期最常見的精神疾病之一。 Gavin等[2]薈萃分析表明, 妊娠期間MDD發生率為18.4%, 嚴重MDD發生率為12.7%, 產后3個月內MDD發生率為19.2%, 其中重度MDD發生率為7.1%。 Norhayati等[3]綜述顯示2005～2014年來自42個國家的191項研究在通過自我問卷調查發現發展中國家PPD患病率為1.9%～82.1%, 發達國家為5.2%～74.0%。 美國一項大型研究[4]結果表明, PPD發作的有40.1%, 懷孕期間抑郁發作的有33.4%, 因此稱“圍生期”可能比“產后”更確切。 美國精神病學會《精神疾病診斷和統計手冊》第5版[5]將PPD定義為“圍生期發作”的MDD, 并明確表示“如果在懷孕期間或分娩后4周內出現情緒癥狀”, 與第4版相比, 把“產后發病”這個起病時間更改為“圍生期發病”, 即妊娠期間和產后發作的抑郁, 稱為“圍生期抑郁”。 但在臨床實踐和臨床研究中, PPD時間定義變化更大, 包括分娩后4周到12個月內[6]。 圍生期MDD和非圍生期MDD有相同的診斷標準: 情緒低落、興趣喪失、快感缺乏、睡眠和食欲障礙、注意力不集中、精神運動障礙、疲勞、罪惡感或無價值感以及自殺想法, 以上癥狀至少持續2周并在功能上造成嚴重損害[5]。 圍生期MDD癥狀還包括焦慮、易怒、不知所措以及經常對嬰兒的健康、喂養和洗澡安全產生強迫性的擔憂或專注[6-7]。 自殺傾向極為普遍, 有研究報道約有20%的圍生期MDD患者受到有自殺意念的影響[4]。

2 產后MDD的評估

發現和識別產后MDD的基本方法是在產后隨訪期間對由產科醫生或初級保健者對分娩后婦女的情緒進行敏感的臨床詢問。 在不同的指導方針中, 調查的最佳時間從分娩后不久到6～12個月后不等。 英國國家健康和保健卓越研究所[8]建議使用敏感的兩問題篩查工具(即對產后婦女詢問在過去的一個月里, 是否經常感到心情低落、沮喪或絕望？是否經常因為對做事沒有興趣或樂趣而煩惱？)對MDD進行兩階段篩查。 如有陽性結果或臨床擔憂, 應進行進一步、更明確的評估, 如患者健康問卷(patient health questionnaire-9, PHQ-9)或10項愛丁堡產后抑郁量表(10-item edinburgh postnatal depression scale, EPDS), 對其中任何一項的陽性結果應進行全面的臨床評估, 以確定診斷。 美國婦產科學院[9], 美國兒科學會[10]和美國預防服務工作隊[11]建議使用EPDS對產后婦女進行常規的產后情緒檢測和評估。 臨床評估是確定診斷的金標準。 同時要排除產婦常見的甲狀腺功能障礙和貧血[12]等原因導致的抑郁和焦慮癥狀。

3 產后抑郁癥的治療

PPD的有效管理通常需要綜合多學科的方法。 首先進行心理干預或心理治療, 當PPD嚴重或單憑心理治療不夠完善時, 可能需要單獨或在非藥物治療的基礎上聯用抗抑郁藥物, 治療PPD的一線抗抑郁藥物是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)。 治療失眠和并發癥的輔助精神藥物(如催眠藥、苯二氮類藥物)或增強抗抑郁藥物(如抗精神病藥物或其他類似作用的藥物)也可用于PPD。

4 氯胺酮與艾司氯胺酮的抗抑郁作用

2000年Berman等[13]報道了氯胺酮對嚴重MDD患者的快速抗抑郁作用, 這是首個雙盲、安慰劑對照試驗, 表明氯胺酮對重度MDD患者具有快速強大的抗抑郁作用, 該試驗對7名MDD患者進行了為期2 d的藥物洗脫治療, 被隨機分為2組的患者予靜脈輸注生理鹽水或0.5 mg/kg鹽酸氯胺酮溶液40 min, 結果發現氯胺酮產生了快速而穩定的抗抑郁反應。 此后, 許多研究陸續證實氯胺酮對耐藥性MDD、雙相情感障礙和自殺意念的患者具有抗抑郁作用。 Daly等[14]和Canuso等[15]對鼻噴艾司氯胺酮治療MDD的研究中發現, 給藥后2 h及4 h時癥狀改善最明顯, 且其呈明確的量效關系。 與氯胺酮單次注射抗抑郁的維持時間(約1周)比氯胺酮本身半衰期(約 3 h)要長[16]的這一特點相似, 艾司氯胺酮在減少給藥頻率或劑量或未給藥期間, 其抗抑郁作用仍持續存在。

也有研究關注圍術期使用氯胺酮對PPD發生率的影響。 一項對654名接受剖宮產手術的中國婦女進行隨機對照研究, 在嬰兒出生后10 min, 氯胺酮組給予0.5 mg/kg氯胺酮, 而對照組不給藥, 術后氯胺酮組使用在100 mL生理鹽水中加入舒芬太尼(100 μg)、氯胺酮(160 mg)和鹽酸帕洛諾司瓊(0.25 mg)的患者自控靜脈鎮痛裝置, 而對照組則使用在100 mL生理鹽水中加入舒芬太尼(100 μg)和鹽酸帕洛諾司瓊(0.25 mg)的患者自控靜脈鎮痛裝置, 發現氯胺酮組的PPD發病率明顯低于對照組[17]。 而另一項對325名產婦的隨機對照雙盲試驗, 研究者將產婦分為2組, 試驗組為氯胺酮0.25 mg/kg 用生理鹽水稀釋到10 mL緩慢靜脈注射, 對照組為生理鹽水10 mL緩慢靜脈注射, 2組EPDS評分和PPD的發生率在術后第3天和術后6周差異均無統計學意義[18]。

5 艾司氯胺酮的結構與功能

5.1 化學結構

艾司氯胺酮(S-氯胺酮或esketamine)是氯胺酮(包含等份的R-氯胺酮和S-氯胺酮的外消旋混合物, 電離常數Ki=0.53 mmol/L)的S對映異構體(Ki=0.30 mmol/L)。 在人體中作為麻醉藥的艾司氯胺酮的效力比氯胺酮的效力高2倍, 并且比R-氯胺酮的效力約高3倍[19], 因此, 艾司氯胺酮已在某些國家被廣泛用作麻醉藥。

5.2 藥理學

艾司氯胺酮是比對映體R-氯胺酮更有效的NMDA受體拮抗劑, 艾司氯胺酮(Ki = 0.30 μmol/L)對NMDAR的親和力是R-氯胺酮(Ki = 1.40 μmol/L)的3～4倍。 關于艾司氯胺酮的副作用及其嚴重程度, 如分離性癥狀、精神病類癥狀和認知功能的影響等, 文獻中存在很大分歧[20-22], 可能有些研究是在艾司氯胺酮作為麻醉劑下進行的。

5.3 藥效學

氯胺酮和艾司氯胺酮抗抑郁作用機制迄今尚無統一定論。 目前普遍認可的是氯胺酮(或艾司氯胺酮)通過抑制突觸或選擇性結合GluN2B突觸前的NMDA受體, 抑制位于γ氨基丁酸能中間神經元的NMDA受體及抑制NMDA受體依賴的側扣帶神經元的突發放電, 以及激活AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑-丙酸)受體而發揮抗抑郁作用[23]。 同時氯胺酮阻斷NMDA受體和激活AMPA受體, 進而促進神經營養效應, 如釋放腦源性神經營養因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、真核延伸因子2(Eukaryotic elongation factor 2, eEF2)等激活下游營養信號級聯導致大腦皮質區樹突生長和突觸形成, 這可能也是氯胺酮發揮抗抑郁作用的部分機制或原因[24-25]。

5.4 藥動學

氯胺酮和艾司氯胺酮的生物利用度因給藥方式不同而不同, 包括靜脈、鼻內、口服、肌注和直腸給藥, 其中靜脈途徑的生物利用度可達到100%。 Zhang等[26]比較了氯胺酮在人體不同的給藥途徑后的藥代動力學特性(表1)。 艾司氯胺酮通過肝酶CYP450、CYP2B6和CYP3A4系統快速全面地N-去甲基化為活性代謝物(S)-去甲氯胺酮, (S)-去甲氯胺酮通過CYP依賴性途徑進一步代謝為S-5-羥基去甲氯胺酮(hydroxynorketamine, HNK)和S-5, 6-脫氫去甲氯胺酮(dehydronorketamine, DHNK)等代謝產物, 這些代謝產物進一步通過葡萄糖醛酸化代謝[27], 大多數代謝產物(≥78%)通過尿液排出, 小部分(≤2%)通過糞便排出[28]。 與氯胺酮相比, 單獨服用艾司氯胺酮的全身清除速度更快[29], 用藥后2～4 h內血漿濃度迅速下降。

表1 氯胺酮(R, S-氯胺酮)在人體中的藥代動力學

6 氯胺酮用于治療圍生期MDD的安全性評估

與氯胺酮相比, 艾司氯胺酮濫用的確切結果尚不清楚, 但艾司氯胺酮被FDA批準在TRD中使用這一事實和艾司氯胺酮的長期安全性數據都表明其安全性優于氯胺酮[30]。

已有6項研究報道了鼻內使用艾司氯胺酮的安全性[14, 31-35]。 表2總結了艾司氯胺酮常見的不良反應。 研究表明, 這些不良反應一般為輕至中度, 通常在治療期間和治療后立即出現, 也會在同1 d消退。 最長的副作用和耐受性研究(SUSTAIN 2)是對802名接受艾司氯胺酮治療的患者進行了1年的隨訪[35], 結果發現, 90.1%的患者在研究過程中經歷了至少一次不良反應。 這篇研究發現患者的急性副作用類似于既往外消旋氯胺酮的報道, 但由于文獻中關于氯胺酮副作用的報道沒有系統地收集, 因此很難比較其發生的頻率[36]。 一項系統回顧[37]研究了氯胺酮治療MDD的副作用, 艾司氯胺酮與其類似, 大多為短暫的急性副作用, 最常見的副作用包括頭痛、頭暈、精神癥狀、視力模糊、短暫性高血壓和焦慮, 研究最后指出, 根據目前文獻資料, 尚沒有足夠的數據來評價氯胺酮重復給藥或長期治療后的副作用。

表2 鼻噴艾司氯胺酮治療的常見副作用(綜合六項[14, 31-35]研究結果)

在所有接受鼻內艾司氯胺酮治療的患者中, 只有不到5%的患者出現了嚴重的不良反應[31-35]。 患者在接受艾司氯胺酮治療期間報告的不良事件包括髖部骨折、血壓明顯升高、室性早搏、低體溫、腔隙性腦梗塞、短暫癲癇發作、暈厥、焦慮、躁動、攻擊性、鎮靜、定向障礙和自殺意念, 但這些不良事件究竟是否與艾司氯胺酮均直接相關, 目前仍不清楚。 在維持艾司氯胺酮治療的1年中[35], 5名患者(占樣本量的0.6%)出現了與艾司氯胺酮有關的嚴重不良反應, 包括焦慮、妄想癥、譫妄、自殺意念和自殺未遂。 因此, 艾司氯胺酮副作用的短暫性可能比通常用作輔助治療的非典型抗精神病藥物在代謝和錐體外系等方面的副作用更有優勢。 盡管如此, 艾司氯胺酮的安全性和有效性尚未在特殊人群如妊娠期、母乳喂養期或18歲以下患者中進行研究和評價。

7 氯胺酮對哺乳和母乳喂養的影響

Suppa等[38]對接受蛛網膜下腔麻醉(0.5%高滲布比卡因8～10 mg和舒芬太尼5 μg)行擇期剖宮產的產婦進行一項隨機雙盲對照研究, 艾司氯胺酮組(n=28)在胎兒娩出后10 min靜脈推注咪達唑侖0.02 mg/kg后肌肉注射艾司氯胺酮0.5 mg/kg, 然后以 2 μg/(kg·min)持續輸注艾司氯胺酮12 h。 對照組(n=28)接受安慰劑。 術后給予乙酰氨基酚和患者自控靜脈注射嗎啡鎮痛。 結果隨訪3年后發現, 接受安慰劑的患者平均母乳喂養時間為10.5個月, 而接受艾司氯胺酮的患者平均母乳喂養時間為8個月, 2組間差異無統計學意義。 另外一項隨機雙盲臨床試驗中比較了靜脈注射氯胺酮(0.25 mg/kg), 丙泊酚(0.25 mg/kg), 氯胺酮+丙泊酚(25 mg氯胺酮+25 mg 丙泊酚)和安慰劑(生理鹽水)對擇期剖宮產術后產婦疼痛控制的效果, 4組均在臍帶夾閉后立即給予一次劑量, 結果發現術后到第1次母乳喂養的時間安慰劑組為58 min, 丙泊酚組為42.6 min, 氯胺酮組為31.9 min, 氯胺酮+丙泊酚組為25.8 min, 氯胺酮+丙泊酚組和氯胺酮組明顯早于其他 2組[39], 差異有統計學意義, 進一步表明氯胺酮對母乳喂養無不良影響。

8 展望

綜上所述, 已獲FDA批準的新型制劑艾司氯胺酮, 消除了在某些臨床環境中使用氯胺酮相關的不確定性, 特別是在精神藥物不良反應方面具有全新的意義, 因而艾司氯胺酮在PPD防治方面可能是一種有前途的藥物, 未來具有更大的應用前景。 盡管氯胺酮與艾司氯胺酮在MDD防治領域具有諸多優勢, 但目前國內外對于氯胺酮與艾司氯胺酮在PPD方面的應用研究不多, 建議下一步應繼續開展前瞻性、大樣本、多中心的隨機對照研究, 利用氯胺酮與艾司氯胺酮的藥理學特點在PDD防治領域的應用積累更多臨床經驗。