聯勤保障部隊第960醫院近十年潰瘍性結腸炎腸外表現的臨床分析

儀栩辰， 朱 月， 劉同亭

1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250014；2.中國人民解放軍聯勤保障部隊第960醫院消化內科

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)如今病因未明，現代研究表明與環境、遺傳、精神因素以及腸道微生態等多種因素相互作用導致腸道異常免疫失衡有關，是一種難治的結腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病。本病病變主要局限于結腸、直腸黏膜下層，呈現連續性彌漫分布[1]，病變范圍多從直腸向結腸逆向發展，甚至累及末端回腸，臨床癥狀常表現為反復發作的腹瀉、黏液膿血便及腹痛，除消化系統表現外，還涉及到全身各器官，稱為UC的腸外表現[2]，包括外周關節炎、皮膚病變、肝膽疾病、耳鼻喉、口腔以及眼病、心血管病變、呼吸系統病變、凝血功能異常以及并發感染等。腸外表現在UC患者中有很高的發病率，極易復發，且伴有一種并發癥時伴有多種并發癥的可能性大大增加[3]，從而增加了UC病情的復雜性，為臨床診斷帶來了很大干擾，易導致病情延誤，因此對腸外表現的全面認識有重要意義。本文回顧性分析了聯勤保障部隊第960醫院收治的355例出現腸外表現的UC患者的臨床資料，總結腸外表現的發生情況，為臨床醫師對該病的迅速、正確診斷提供借鑒與思路，提高對該病相關伴發腸外表現的診斷和防治的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象自2011年1月1日至2020年12月31日聯勤保障部隊第960醫院收治的符合UC診斷標準的患者459例。收集所有研究對象的發病年齡、性別、時間、腸外表現、相關輔助檢查、治療以及預后等資料。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準：(1)年齡≥18周歲；(2)經結腸鏡確診為UC；(3)診斷標準按照中華醫學會消化病學分會制定的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)》[4]為參考；(4)多次住院的患者僅納入首次住院結果。

1.2.2 排除標準：(1)年齡<18周歲；(2)未行結腸鏡檢查者；(3)診斷不明確者；(4)病歷資料不全者。

1.3 研究方法

1.3.1 腸外表現的判定：采用回顧性分析的方法，系統查閱聯勤保障部隊第960醫院近十年所收治UC患者的病歷，將符合標準的UC患者所出現的腸外表現納入分析。腸外表現包括：關節病變、眼部病變、皮膚病變、肝膽胰脾病變、神經病變、呼吸系統病變、心血管病變、泌尿生殖系統病變、口耳鼻病變、凝血功能異常、代謝性骨病等。關節病變通過關節紅、腫、熱、痛等炎性表現，以及相應影像學檢查確診；強直性脊柱炎和骶髂關節炎的診斷除典型癥狀、臨床檢查外，還包括X線診斷；肝臟病變除了肝炎病毒學指標陽性者，還應血清堿性磷酸酶和(或)丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶連續2次高于正常上限；原發性硬化性膽管炎是最特異的肝膽胰脾病變，起病隱秘，早期無明顯癥狀，出現癥狀的時候可表現為黃疸、右上腹痛、皮膚瘙癢等，可以行腹部B超、CT檢查，ERCP可明確診斷；少數患者行肝活檢[5]；泌尿生殖系統、神經系統、眼部、皮膚、口鼻耳病變主要通過典型癥狀及?？漆t師查體及相應檢查、實驗室檢驗診斷；呼吸系統病變主要依賴于臨床表現及影像學檢查，需要與激素和免疫抑制劑引起的肺部機會感染相鑒別；凝血功能異?？赏ㄟ^凝血常規指標的改變診斷，而靜脈血栓栓塞癥的診斷主要依靠臨床表現及超聲、CT血管成像等影像學檢查；成人骨質疏松癥的診斷可以通過血液檢查(血液中的Ca、P、維生素D等可以反映骨骼是否健康)、超聲波檢查骨密度(初篩方法)初步判斷，但要通過雙能量X線測量儀進行骨密度測定來最終確診。

1.3.2 分析指標：分析并記錄收集的所有研究對象的發病年齡、性別、發病季節、腸外表現、相關輔助檢查、治療以及預后等資料。

1.4 統計學分析主要采用描述性分析，計數資料采用率表示。

2 結果

2.1 一般資料共納入459例UC患者，男278例(60.57%)，女181例(39.43%)，男∶女=1.54∶1；發病年齡(42.92±14.95)歲(10～78歲)，其中高發人群為20～59歲的中青年人，共336例，以40～49歲的患者例數最多，共111例，占比24.18%；459例UC患者中有355例(77.34%)伴有腸外表現，男219例，女136例，男∶女=1.61∶1。

2.2 病例特征

2.2.1 數量特征：統計發現，2011-2015年UC患者收錄病例數316例；2016-2020年收錄病例數143例。

2.2.2 發病季度特征：統計發現，出現腸外表現的UC患者，第二季度最多，為116例，占全年UC患者的32.68%，第一季度為88例，占24.79%，第三季度為70例，占19.72%，第四季度為81例，占22.82%。

2.2.3 腸外表現發生的數量：459例UC患者中，355例發生腸外表現，總發生率為77.34%。355例出現腸外表現者病情嚴重程度分級依據《內科學》第九版第八章UC臨床分型可分為活動期和緩解期，活動期可分為輕度、中度、重度[6]，輕度指排便次數<4次/d，便血輕或無，脈搏正常，無發熱及貧血，血沉<20 mm/h。重度指腹瀉≥6次/d，明顯血便，體溫≥37.8 ℃、脈搏>90次/min，血紅蛋白值<75%正常值，血沉>30 mm/h。介于輕度和重度之間為中度。依此標準，本研究中輕度127例(35.77%)，中度186例(52.39%)，重度42例(11.83%)。

伴有一種腸外表現者119例，發生率為25.93%，一種以上腸外表現者236例，發生率為51.42%；355例各種腸外表現及發生率由高到低依次為：凝血功能異常236例(66.48%)，肝膽胰脾病變132例(37.18%)，其中：肝功異常94例(26.48%)、膽囊炎40例(11.27%)、膽結石14例(3.94%)、脂肪肝10例(2.82%)、肝硬化5例(1.41%)、硬化性膽管炎3例(0.85%)、胰腺炎3例(0.85%)、膽汁淤積2例(0.56%)；呼吸系統病變41例(11.55%)、代謝性骨病32例(9.01%)，并發感染30例(8.45%)，心血管病變23例(6.48%)，關節病變16例(4.51%)，泌尿生殖系統病變12例(3.38%)、皮膚病變3例(0.85%)，口鼻耳病變3例(0.85%)，眼部病變1例(0.28%)。凝血功能異常者中5例(1.41%)出現了下肢靜脈血栓。UC患者合并病毒感染包括巨細胞病毒感染、帶狀皰疹病毒感染、EB細胞病毒感染，其中以巨細胞病毒感染最為多見。心血管疾病中以心律失常最為多見。焦慮、抑郁患者4例。葡萄膜炎1例。另有1例合并吉蘭-巴雷綜合征，2例因重癥UC并發間質性肺炎所致呼吸衰竭死亡。355例UC患者伴隨的腸外表現情況如表1所示。

表1 355例UC患者伴隨的腸外表現情況

3 討論

腸外表現在UC中的發病率較高，已報道的發病率為6%～47%[7]，可于消化道癥狀之前或之后出現。由于腸外表現的發生率逐年升高，且累及多系統多臟器，UC已被認為是一種全身性疾病。據統計，本院近十年收治的UC患者中約有77.34%的患者伴有腸外表現，高于報道的發病平均水平[8]，可能與住院患者病情較重較復雜、表現的定義以及研究所在的地域性差異有關。據研究顯示，某些患者腸外表現可先于消化道癥狀出現成為UC的首發癥狀[9]，進而可能影響臨床醫師對UC的鑒別診斷，一些嚴重的腸外表現可能決定著患者的預后，所以，對UC腸外表現的全面認識有助于醫師盡快明確診斷、給予對癥治療，改善患者預后、提高患者的生存質量。

UC是免疫反應失調、腸道微生物群的生物多樣性減少、環境因素(如吸煙、飲食、藥物、社會壓力)以及個體的遺傳易感性等共同作用的結果。關于腸外表現的發病機制，可能與自身免疫因素有關，也可能與UC合并細菌感染引起的菌血癥有關，亦或與某些毒性物質的吸收，以及藥物治療的不良反應有關[10]。以下為幾種重要的腸外表現的發病特點和機制。

3.1 凝血功能異常隨著對UC研究的逐漸深入，不難發現部分UC患者的凝血功能存在異常。這大多是由于UC活動期時腸道炎癥反應會令血液黏稠度增高，從而令機體處于高凝狀態，故長期的高凝狀態形成的血液環境容易導致血栓形成，進一步會引起腸道黏膜的缺血性壞死，更易發生潰瘍，因此大大加重了腸道的病變程度[11]。Kume等[12]對UC患者研究表明，活動期腸道炎癥能激活凝血纖溶級聯反應，患者的高凝狀態和高纖溶狀態繼發于腸道炎癥。本研究發現，10年間因UC就診的患者中，66.48%出現了凝血功能的異常。其中5例出現下肢動靜脈血栓。血栓一類疾病最終也成為UC較嚴重的并發癥，增加了UC患者合并心腦血管疾病及下肢血栓疾病的風險。

3.2 肝膽胰脾病變UC常合并多種類型的肝膽胰脾病變，臨床研究認為導致UC發生的環境、心理、遺傳和免疫因素也可引起相關的肝膽胰疾病，發生率比較高的如藥物性肝損傷、非酒精性脂肪肝、膽結石、原發性硬化性膽管炎、病毒性肝炎、急性胰腺炎等。目前主要應用氨基水楊酸制劑、免疫抑制劑、糖皮質激素和生物制劑來控制腸道炎癥反應和調節免疫紊亂以達到治療效果，而這些藥物大多具有潛在的肝毒性。TNF-α是生物制劑的主要組成成分，在肝臟再生中起關鍵作用，抗TNF-α生物制劑可通過膽汁淤積、直接引起肝細胞壞死等導致肝損傷[13]；抗腫瘤壞死因子藥物及α-4整聯蛋白抑制劑均可能引起藥物性肝損傷[14-15]。藥物所具有的肝毒性不同，轉氨酶上升幅度不同，據研究顯示可升高19%～30%[14]。

與UC相關的非酒精性脂肪肝的發病機制尚不明確，大多數研究傾向于以下幾種易感致病因素，營養不良、蛋白丟失和應用類固醇激素治療[16-17]，此外，活性氧引起的氧化應激，也被認為可能是UC及非酒精性脂肪肝二者共同的致病因子，也有學者認為IBD腸源性內毒素血癥可能是非酒精性脂肪肝的重要發病機制[18]。

UC可能會增加患膽石癥的概率。主要通過影響回腸末端，導致膽汁再吸收紊亂和肝內循環增加，以至于膽固醇和膽汁過多，此外，由于長期進食和治療藥物對膽囊運動能力的影響，也成為造成膽石癥的關鍵因素[19]。

原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是UC最特異的肝膽病變，是一種以特發性肝內外膽管炎性反應和纖維化導致的多灶性膽管狹窄為特征、慢性膽汁淤積為主要臨床表現的自身免疫性肝病。據估計，5%的UC患者可發展成PSC，80%～90%的PSC患者診斷有UC[20]。關于UC并發PSC的機制并無明確報道，但有如下假設：腸道菌群膽汁酸代謝異常、慢性門脈菌血癥、未被識別的慢性病毒感染、微生物群直接產生毒素、膽道缺血以及免疫調節或膽汁運輸的基因異常等[21-22]。

據報道，UC發生急性胰腺炎的風險增加2.24倍[23]。其概率的升高，可能與UC導致的十二指腸解剖改變以及膽石癥的并發有關，除此之外，許多藥物如糖皮質激素、硫唑嘌呤、甲硝唑和生物制劑也會引起急性胰腺炎。

此外，由于UC導致的免疫力下降，使患者感染肝炎病毒的概率升高，且有研究也表明UC患者對乙肝疫苗接種的成功率比一般人群差[20]。

3.3 呼吸系統病變呼吸系統的疾病也是常見的UC腸外表現，其發生機制在于因治療UC的藥物的不良反應引起的呼吸系統疾?。豪缢畻钏嶂苿┛梢痖g質性肺炎，甲氨蝶呤可引起肺纖維化和變態反應性肺炎；研究稱，由于呼吸道和消化道有共同的黏膜組分，因此特異性細胞從腸黏膜轉移到呼吸道黏膜也被認為是呼吸道疾病的發病機制之一[4]。本次研究中出現了2例因并發間質性肺炎死亡的病例，其發病迅猛，表現出與影像學不相符的臨床表現，最終因不可逆轉的呼吸衰竭死亡，2例皆排除院內感染，因此為UC呼吸道腸外表現。

3.4 神經系統病變吉蘭-巴雷綜合征(Guillain Barre syndrome, GBS)是一種罕見的神經系統UC腸外表現，它是由異常免疫介導的急性獲得性脫髓鞘病變，主要累及外周神經，常有腦脊液蛋白-細胞分離現象。UC患者合并GBS的發病機制尚未明確。大多認為與TNF-α單抗制劑的應用有關，其增加了機會致病性感染的風險[24]。Bouchra等[25]認為，GBS的發生與生物制劑TNF-α單克隆抗體(單抗)在UC中的應用密切相關。美國食品藥監局不良事件上報系統顯示17例GBS患者均與TNF-α單抗的使用有關[26]。英國風濕病協會認為有脫髓鞘病史的患者應避免應用TNF-α單抗制劑[27]。GBS可發生于UC的活動期和緩解期，統計中發現1例UC合并GBS患者，為青年女性，其患病前各項身體機能良好，在IBD的活動期發生了GBS，給予糖皮質激素治療后痊愈，該患者在UC治療期間無TNF-α單抗用藥史，前期也無病毒感染病史，故考慮GBS是UC累及外周神經系統的一種腸外表現。

3.5 口腔病變以口腔病變為腸外表現的UC多以阿弗它潰瘍為主，多可自主痊愈，但易反復發生，且多在UC活動期出現，在緩解期消失。研究[28]發現，部分患者多可因慢性失血所致的缺鐵性貧血出現口角炎、舌痛等口腔癥狀，多可成為UC診斷的重要提示。

3.6 關節病變UC的關節病變腸外表現包括兩大類，即外周型和中央型。外周型關節炎較多見，常累及單個大關節，合并外周型關節炎的UC患者大多可通過糖皮質激素的應用緩解癥狀，但極易復發。中央型關節炎指強直性脊柱炎和骶髂關節炎，統計中發現2例UC合并強直性脊柱炎患者，易伴隨UC活動期發作，而治療UC的藥物大多對強直性脊柱炎疼痛、僵硬等癥狀有緩解作用。

此外，本研究發現，近1/3的患者出現了失眠、乏力等癥狀，有4例最終診斷為抑郁癥和焦慮癥。研究發現，隨著對腦-腸-微生物軸理論的探究，精神心理疾病在UC患者中患病率的增加不難得到解釋。腦-腸-微生物軸是一個回路，它結合了人的精神狀態、經歷、腸壁功能障礙、腸道微生物和免疫反應，最終推動了這種關聯的產生[29]。一方面結腸炎導致產生情緒癥狀的敏感性增加[30]，一項具有前瞻性的研究稱，疾病活動度的變化與UC患者焦慮和抑郁狀態具有同步性[31]。另一方面，已有證據證明精神心理疾病對UC的病程發展會產生負面影響，使疾病程度加重，甚至再復發風險大大升高[32]。同時，研究發現類固醇治療也是UC患者焦慮的一個危險因素[33]，而許多藥物均有惡心、嘔吐、頭痛、失眠等不良反應，易給患者造成精神壓力。

本研究發現，后5年UC患者的入院率比前5年大大降低，這可能與各大醫院陸續開放UC門診、本病的門診治療系統逐漸完整以及UC患者的自我管理良好有關。

UC作為一種全身性疾病，因其腸外表現累及臟器數量繁多，從而大大增加了UC診斷的難度，增加了該疾病的誤診率。治療該病的關鍵依然是控制原發病，然而隨之而來的獨立于該病的腸外表現，則需要我們進一步探索其機制，以便對癥治療。以往的報道中，有關于UC伴發腸外表現的研究較少，本研究旨在通過分析聯勤保障部隊第960醫院近十年UC所存在腸外表現的特點，探討引發腸外表現可能存在的影響因素和發病機制，希望給臨床醫師對該病的診治提供一些借鑒與思路。然而本研究的病歷僅來源于某一醫院，因此得出的數據具有局限性，需要繼續完善研究。綜上所述，在積極控制和治療原發病的情況下，及早辨別、治療UC的腸外表現對患者的意義重大，對其預后及生活質量的改善起決定性作用。