水液相下賴氨酸鈣(II)配合物旋光異構的DFT研究

柳國洪,彭國強,張栩賓,郝成欣,劉 芳,王佐成,潘 宇*,趙麗紅*

(1.白城醫學高等?？茖W?；A醫學院,吉林 白城 137000;2.白城師范學院理論計算中心,吉林 白城 137000)

0 引言

Lys是生命體必需的手性氨基酸.根據構型不同分為S-Lys和R-Lys,根據旋光性分為左旋體(L-Lys)和右旋體(R-Lys).L-Lys在人體內有生物活性，能促進人體發育、提高免疫力、增強胃液分泌和骨髓造血機能等,R-Lys無活性[1].鈣是生命體重要的元素，在體內是2價態，其對骨骼形成、保證心臟規律跳動有重要作用[2-3].傳統的補鈣產品有醋酸鈣、碳酸鈣和葡萄糖酸鈣，臨床試驗表明服用這些補鈣產品或會導致腎結石，或會產生胃腸道不良反應[4].在食物中的鈣被人體吸收是通過Ca2+在小腸中與氨基酸螯合后，氨基酸鈣被人體整體吸收進行的[5].賴氨酸鈣用于補鈣更易被生命體吸收，同時還可補充Lys[6].

手性Lys的金屬配合物也有手性，手性藥的作用是藥物分子通過與體內大分子嚴格地手性匹配實現的.手性不同的藥物分子在活性、毒性和代謝過程方面差別很大，通常一個有效，另一個有負作用[7-8].如D-沙利度胺可止吐和鎮靜，而L-沙利度胺則致畸，D-沙利度胺的消旋導致了“沙利度胺事件”[9-10].因為優構體能否向劣構體轉化以及轉化速率均會嚴重影響手性藥的療效，所以手性分子旋光異構機理的研究對在臨床上安全使用手性藥具有重要意義.基于手性分子消旋反應的重要性，人們對Lys的旋光異構進行了廣泛研究.文獻[11-15]采用密度泛函理論研究了氣相Lys的旋光異構以及水分子、納米孔道(MOR分子篩及碳納米管)和水溶劑的催化作用，結果表明:氣相Lys不能消旋，納米孔道有限域催化作用，水分子(簇)及水溶劑有較好的催化作用.

水溶劑可能改變反應的機理[16],生命體是富水環境[17],但是關于在水液相下Lys·Ca(II)旋光異構的研究鮮見文獻報道.為揭示Lys·Ca(II)用于生命體同補Lys和Ca是否安全,基于文獻[18-19]的研究經驗，本文對水液相下賴氨酸鈣(II)配合物旋光異構的機理進行了研究.

1 計算方法

2 結果與討論

文獻[28]研究表明在水液相下兩性氨基酸的構象穩定.優化的兩性Lys與Ca2+配合物的手性對映體如圖1所示.

S-Lys·Ca(II) R-Lys·Ca(II) R-Lys·Ca(II)圖1 在水液相下Lys_Ca(II)的手性對映體構象

在水液相下S-Lys·Ca(II)的旋光異構是在極性水溶劑和水分子(簇)的共同作用下進行的.在水溶劑中的水分子有單分子和水簇，與底物弱作用沒參與反應的(H2O)n(n為構成水簇的水分子個數,n∈N,n≥1)對反應能壘影響較小[29],H2O與金屬配位對非H遷移能壘影響也很小[19].為節省資源,本文對非H遷移過程不考慮(H2O)n的作用.先討論在隱性水溶劑效應(水溶劑的極性作用)下S-Lys·Ca(II)的異構,然后討論在顯性水溶劑效應(水溶劑的極性與(H2O)n共同作用)下S-Lys·Ca(II)旋光異構決速步的反應過程,對重要的H遷移反應進行詳細討論，對其他基元反應做一般討論.

2.1 在隱性水溶劑效應下S-Lys·Ca(II)的旋光異構

Lys·Ca(II)的旋光異構可在兩性Lys向中性異構后α-H向N遷移或向O遷移的a通道和b通道上實現,異構過程如圖2和圖3所示,勢能面如圖4所示.

S-Lys·Ca(II) S-T1a S-I1a

S-T2a S-I2a T3a

I3a T4a后視圖 R-I4a

R-T5a R-I5a R-I5a正視圖

R-T6a R-I6a R-T7a

R-I7a R-T8a R-Lys·Ca(II)a圖2 在隱性水溶劑效應下S-Lys·Ca(II)在a通道上的旋光異構過程

S-Lys·Ca(II) T1b I1b

I1b后視圖 T2b1 R-Lysb1(a) R-Lysb1(a)正視圖

T2b2 R-I2b2 R-T3b2 R-I3b2

R-I3b2正視圖 R-T4b2 R-I4b2(同R-I6a)下接R-T7a圖3 在隱性水溶劑效應下S-Lys·Ca(II)在b通道上的旋光異構過程

圖4 S-Lys·Ca(II)旋光異構反應的自由能勢能面

第2基元為S-I1a經O8—C7內旋轉過渡態S-T2a.羧羥基O8—H6繞O8—C7旋轉,從羧基外側轉到內側,構象異構成S-I2a.在從S-I1a到S-T2a的過程中,O8—C7鍵俯視逆時針旋轉90.5°,化學鍵內旋轉所需能量不多,S-T2a產生了55.6 kJ·mol-1的內稟能壘.

第5基元為R-I4a經氨基氫H5和H2在紙面內外翻轉的過渡態R-T5a.H5和H2從紙面內側翻轉到外側(后視圖),構象異構成R-I5a.在從R-I4a到R-T5a的過程中二面角H2—N3—C1—H5從116.8°增加至115.9°,非骨架形變所需能量較少,R-T5a產生的內稟能壘為12.8 kJ·mol-1.

第6基元為R-I5a經O8—C7內旋轉過渡態R-T6a.羧羥基O8—H6繞O8—C7俯視逆時針旋轉,從羧基內側轉到外側,構象異構成R-I6a.在從R-I5a到R-T6a的過程中O8—C7鍵俯視逆時針旋轉88.2°,R-T6a產生了32.1 kJ·mol-1的內稟能壘.該能壘比相同的O8—C7鍵逆時針旋轉過渡態S-T2a產生的內稟能壘(55.6 kJ·mol-1)小很多,其原因是從R-I5a到R-T6a的過程中H6的運動方向與體系偶極矩方向相反,體系的電場力對O8—H6繞O8—C7的俯視逆時針旋轉做正功.

第8基元為R-I7a經螯合環開合(O8—Ca25成鍵與斷裂)的過渡態R-T8a.螯合環閉合,O8—Ca25成鍵,構象異構成R-Lys·Ca(II)a,得到了S-Lys·Ca(II)旋光異構的穩定產物.在從R-I7a到R-T8a的過程中,只是鍵角C7—O9—Ca25小幅改變,所需能量很少.R-T8a產生的電子能壘只有0.3 kJ·mol-1(見勢能面),吉布斯自由能經校正后變為負勢壘(-0.8 kJ·mol-1,沒在勢能面上標識),該基元反應可視為無勢壘過程.其原因是過渡態有一個虛頻,不計入熱力學貢獻,R-T8a的自由能校正量比R-I7a小1.1 kJ·mol-1,加上該基元電子能量對應的勢壘只有0.3 kJ·mol-1,導致R-T8a比R-I7a的自由能低0.8 kJ·mol-1.因此,該基元的過渡態R-T8a只具有理論意義,R-I7a向R-Lys·Ca(II)a的異構是無勢壘過程.

第3基元為R-I2b2(a)經氨基氫H6和H4左右翻轉的過渡態R-T3b2.H6和H4從左側翻轉到右側(后視圖),構象異構成R-I3b2.從R-I2b2(a)到R-T3b1,非骨架二面角H6—N3—C1—H4從116.2°變為174.9°,所需能量較少,R-T3b2產生的內稟能壘為12.7 kJ·mol-1.

第4基元為R-I3b2經C7—C1旋轉的過渡態R-T4b2.C7—C1鍵右視逆時針旋轉73.8°,構象異構成R-I4b2,R-T4b2產生的能壘為17.9 kJ·mol-1.結構分析表明R-I4b2同于R-I6a,其接下來異構得到產物R-Lys·Ca(II)a,記作R-Lys·Ca(II)b2(a).

從圖4可以看出:在隱性水溶劑效應下S-Lys·Ca(II)在a通道上異構具有優勢，決速步驟是第3基元，能壘為220.8 kJ·mol-1.該能壘比極限反應能壘(167.3 kJ·mol-1)[30]還高很多,這說明在隱性水溶劑效應下Lys·Ca(II)不能消旋.a通道比b通道的決速步能壘低，其原因主要有2個:1)S-I2a比S-Lys·Ca(II)的C1—H2鍵活化程度更高(前者鍵長長且紅外振動頻率低(分別為3 117.1 cm-1和3 124.0 cm-1));2)a通道的反應物比b通道從反應物到過渡態C1—H2鍵的鍵長拉伸幅度更小.

正負反應能壘在40.0 kJ·mol-1以下時反應物和產物可以共存[30],因此從圖4還可以看出:在a通道上的產物是R-I6a、R-I7a和R-Lys·Ca(II)a共存,只是R-Lys·Ca(II)a的分布更高.

2.2 在顯性水溶劑效應下S-Lys·Ca(II)旋光異構的決速步驟

結合圖3和圖4可以看出:在隱性水溶劑效應下S-Lys·Ca(II)在a通道和b通道上旋光異構的決速步基元反應過程分別是S-I2a→T3a→I3a和S-Lys·Ca(II)→T1b→I1b.在顯性水溶劑效應下，水分子(簇)除了與S-I2a和S-Lys·Ca(II)的鈣原子配位外，同時還與S-I2a和S-Lys·Ca(II)有氫鍵作用.當單個水分子或水簇與鈣離子配位以及2聚水和3聚水做H遷移媒介時，質子在α-C和羰基O以及α-C和氨基N間遷移的能壘相差很小[18-19],為使問題簡便并節省篇幅，只考慮單個水分子與鈣離子配位，做H遷移媒介的水簇只考慮2聚水情況.Ca(II)最高配位數是8，配位鍵鍵能計算結果表明:S-Lys·Ca(II)←nH2O和S-I2a←nH2O體系的H2O與Ca(II)的配位鍵能(嚴格地說還含有分子間的氫鍵能)在配位水分子個數n>2時基本相同，均明顯大于在n=1時的配位鍵能,因此物種S-Lys·Ca(II)←nH2O和S-I2a←nH2O在n>2時的分布最高(前者n為2～6，后者n為2～7)(見表1).它們在2聚水作用下的質子轉移反應歷程如圖5所示,反應勢能面如圖6所示.為節省篇幅,對2個配位水的情況做詳細討論,對滿配的情況(S-I2a和7H2O配位、S-Lys·Ca(II)和6H2O配位)做一般討論,對其他無配位水及存在1、3和5個配位水的情況只給出反應勢能面.

表1 S-I2和S-Lys·Ca與水分子的配位鍵能

圖5 在顯性水溶劑效應下決速步驟的反應歷程

圖6 在顯性溶劑效應下S-Lys·Ca(II)在a和b通道上旋光異構決速步反應的自由能勢能面

7個配位水的情況類似于2個配位水的情況,只做一般討論.

從圖6可以看出:當存在0～7個配位水時，此基元的反應能壘為116.4～123.5 kJ·mol-1,在誤差允許的范圍內可以認為相同，這說明H2O與Ca(II)配位對反應能壘的影響可以忽略，對反應起催化作用的是做氫遷移媒介的水簇.在不同個數的H2O分子與S-I2a的Ca(II)配位時和在無H2O分子與S-I2a的Ca(II)配位時此基元的反應能壘基本相同，其主要原因是H2O分子與S-I2a的Ca(II)配位對C1—H2鍵的鍵長及紅外振動頻率影響甚微(當存在0～7個配位水時,C1—H2鍵的鍵長分別為0.109 2、0.109 2、0.109 3、0.109 4、0109 1、0.109 2、0.109 2和0.109 2 nm，紅外振動頻率分別為3 129.1、3 118.4、3 109.5、3 121.7、3 124.5、3 123.0、3 121.3和3 120.0 cm-1,C1—H2鍵的活化程度相差無幾).

從圖6可以看出:當存在0～6個配位水時，此基元的反應能壘為141.6～148.2 kJ·mol-1,在誤差允許的范圍內可以認為相同,這再次說明H2O與Ca(II)配位對反應能壘的影響可以忽略，對反應起催化作用的是做氫遷移媒介的水簇.在不同個數的H2O分子與S-Lys·Ca(II)的Ca(II)配位時和在無H2O分子與S-Lys·Ca(II)的Ca(II)配位時此基元的反應能壘基本相同，其原因是H2O分子與S-Lys·Ca(II)的Ca(II)配位對C1—H2鍵的鍵長及紅外振動頻率影響甚微(詳細數據從略).

從圖6可以看出:在顯性水溶劑效應下S-Lys·Ca(II)的旋光異構仍然是在a通道上具有優勢，決速步能壘為120.5～122.1 kJ·mol-1(存在2～7個H2O與S-I2a的Ca(II)配位的情況).該能壘遠高于溫和反應能壘(83.4 kJ·mol-1),但低于極限反應能壘(160.5 kJ·mol-1)[30],這說明在顯性水溶劑效應下Lys·Ca(II)只能少量地消旋.從圖6還可以看出:在顯性水溶劑效應下S-Lys·Ca(II)在b通道上旋光異構的決速步能壘為141.6～148.2 kJ·mol-1,比a通道的決速步能壘高,其原因與在隱性溶劑效應下b通道比a通道決速步能壘高的原因相似.

3 結論

本文在MN15/SMD/6-311++G(2df,pd)//M06-2X/SMD/6-311+G(d,p)雙水平上研究了在水液相下Lys·Ca(II)的旋光異構，得到如下結論:

1)Lys·Ca(II)的旋光異構有a和b2個通道,a通道是在兩性Lys向中性異構后α-H質子以氨基N作橋遷移,b通道是α-H質子直接以羰基O作橋遷移;

2)在隱性溶劑效應下,a、b通道的決速步能壘分別為220.8和248.9 kJ·mol-1;

3)在顯性溶劑效應下,a、b通道的決速步能壘分別降至120.5～122.1 kJ·mol-1和141.6～148.2 kJ·mol-1.

研究結果表明:Lys·Ca(II)在水液相下只能少量地消旋,可安全地用于生命體同時補充Lys和Ca元素.