骨髓增生異常綜合征去甲基化耐藥治療進展

楊彩鳳 馬天澤

【摘要】 表觀遺傳學改變，尤其是DNA甲基化的異常是導致骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）疾病發生和發展的重要因素之一。目前去甲基化藥物（hypomethylating agents，HMA）現已成為治療較高危組MDS的一線用藥。然而部分患者可能會出現HMA耐藥，雖然耐藥的機制尚不完全清楚，但是針對HMA耐藥后的新型藥物已經在MDS患者中顯示出一定的療效，本文將對新型藥物的應用及進展進行綜述。

【關鍵詞】 骨髓增生異常綜合征 去甲基化耐藥 新型藥物

Progress on Treatment of Myelodysplastic Syndrome after Demethylation Drugs Resistance/YANG Caifeng， MA Tianze. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： -188

[Abstract] Epigenetic changes， especially abnormal DNA methylation， are one of the important factors leading to the occurrence and development of myelodysplastic syndromes （MDS）. At present， hypomethylating agents （HMA） have become the first-line drugs for the treatment of MDS in the higher-risk group. However， some patients may develop HMA resistance. Although the mechanism of resistance is not fully understood， new drugs targeting HMA resistance have shown a certain effect in MDS patients， this review will review the application and progress of new drugs.

[Key words] Myelodysplastic syndromes HMA resistance New drugs

First-author’s address： Affiliated Hospital of Yanbian University， Yanji 133000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.044

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）的特征是起源于造血干細胞，以血細胞病態造血，高風險向急性髓系白血?。ˋML）轉化的異質性髓系腫瘤性疾病。最近的研究發現，表觀遺傳變化，特別是異常的DNA甲基化，被認為是導致MDS發生和發展的關鍵因素之一[1]。因此，HMA現在是較高風險組MDS的首選治療方法。然而，臨床發現即使以正確的藥物劑量和足夠數量的周期進行去甲基化藥物（hypomethylating agents，HMA）治療，并非所有患者均能受益于HMA治療，部分患者可能會出現耐藥[2]。因此，開發新的治療策略來預防或克服HMA失敗是至關重要的。目前對于HMA耐藥的MDS患者沒有標準的治療方法。在這份綜述中，筆者將回顧MDS患者對HMA耐藥的機制，并且介紹HMA耐藥后新藥的個性化選擇。但并不是對所有的新興藥物進行詳盡回顧，而是重點放在對HMA耐藥及治療失敗的新興藥物的選擇。

1 去甲基化藥物治療

DNA胞嘧啶甲基化異常在MDS中十分常見，表現為DNA高甲基化和相繼沉默抑癌基因表達[1]。HMA可以抑制DNA甲基轉移酶（DNMT）催化胞嘧啶甲基化，被認為可以解除這些腫瘤抑制基因的沉默，提供治療上的益處。目前用于MDS一線治療的HMA主要包括阿扎胞苷（AzaC）和地西他濱。

1.1 AzaC AzaC是一種偶氮嘧啶替代核苷酸類似物，可直接摻入到RNA中，可以被核糖核苷酸還原酶轉換成一種脫氧核苷酸，摻入到DNA中，DNMT1結合并不可逆性抑制其活性，減少胞嘧啶甲基化。

2002年，開展了一項多中心、隨機、對照、開放性3期臨床試驗，以比較AzaC與單純支持治療。結果顯示AzaC組的緩解率為60%，其中完全緩解（CR）7%，部分緩解（PR）16%，血液學改善（HI）37%，但單純支持治療組的有效率僅5%，無CR和PR。AzaC轉化為白血病致死時間明顯長于對照組。在生活質量評估方面，最初隨機分配到AzaC組的患者顯著受益。因此，2004年FDA批準阿扎胞苷可用于所有類型的MDS的治療[3]。

1.2 地西他濱 地西他濱是5-氮雜胞苷的脫氧衍生物，也屬于嘧啶核苷類似物。DNA的甲基化過程可被其逆轉，沉默失活的抑癌基因可被激活。高劑量可導致DNA合成和細胞毒性的抑制。小劑量可抑制DNMT的DNA去甲基化并促進抑癌基因的重新表達。

2006年FDA批準地西他濱上市，推薦用于所有類型MDS患者的一線治療。一項國際Ⅲ期臨床試驗比較了低劑量地西他濱與最佳支持治療（BSC）在60歲或以上且不適合強化化療的高危MDS患者中的療效。結果顯示：地西他濱與BSC組相比，無進展生存期（PFS）顯著延長，AML轉化時間延長、生存質量顯著改善[4]。

2 去甲基化治療耐藥

近十多年來，HMA已然成為MDS的標準治療方案，為患者帶來了適度的生存獲益。然而，臨床證明并非所有患者都能從去甲基化治療中獲益，部分患者可能會產生耐藥性。約50%接受治療的患者對這些藥物有反應，但是反應的持續時間是短暫的，6～24個月。HMA耐藥并不是一個統一的定義，但是普遍認為HMA耐藥包括原發性耐藥（即在沒有明顯疾病進展的情況下，在接受4～6個周期的HMA治療后未能達到客觀反應）和繼發性HMA耐藥（即最初達到客觀反應但在接受HMA時出現疾病進展的患者）[2]。

研究發現，對AzaC與地西他濱耐藥，可能與人平衡核苷轉運蛋白（hENT）、脫氧胞苷激酶（DCK）、胞苷脫氨酶（CDA）相關，并且HMA治療后腫瘤細胞和免疫細胞上免疫檢查點通路（ICP）表達上調也與耐藥有關，造血祖細胞（HPC）的細胞周期靜止主要與AzaC的耐藥有關。

2.1 hENT、DCK、CDA HMA轉運和代謝的任何改變都可能導致活性形式不足以及與DNA/RNA（核糖核酸）的結合不足，從而導致耐藥。細胞跨膜轉運對于HMA的攝取至關重要，HMA通過hENT轉運入細胞，在細胞內DCK作用下發揮藥理作用。同時，在CDA作用下生成相應的代謝物質排出體外。

hENT共分為4種類型，hENT-1被證明為白血病細胞系和AML患者樣本中最豐富的核苷轉運蛋白，是地西他濱轉運進入細胞的最重要的轉運蛋白，hENT-1的mRNA和蛋白在白血病細胞系中表達均最高，地西他濱的細胞毒活性和去甲基化與細胞內hENT-1的活性最相關。實驗證明，hENT-1被抑制后地西他濱的細胞毒性和DNA去甲基化活性顯著減低[5]。另一項研究表明：對地西他濱有反應的患者的hENT-1表達水平顯著高于無反應者（P=0.004），在高風險MDS患者中，與低hENT-1表達的患者相比，高hENT-1表達的患者顯示出更長的生存期（22.0個月 vs 14.0個月，P=0.027）[6]。

地西他濱在細胞內發揮去甲基化作用時，必須生成有活性的5-AZA-dCTP形式。DCK編碼產生的脫氧胞苷激酶是激活核苷類物質的限速酶。通過hENT轉運進入細胞的地西他濱，需在DCK編碼產生的脫氧胞苷激酶作用下生成其活性形式，才可以發揮其去甲基化作用[7]。Wu等[8]研究表明，與持續骨髓CR的患者相比，復發的患者DCK水平顯著降低（P=0.012）。同時，這些發現也表明地西他濱代謝途徑影響其治療效果，較低的hENT-1表達可能誘發原發性耐藥，下調DCK表達可能與繼發性耐藥有關。

CDA基因的高表達也被證實與HMA耐藥相關，CDA是一種胞內酶，可特異性誘導胞苷和脫氧胞苷水解，引發不可逆脫氨反應并產生相應產物。致使藥物排出體外。CDA可以迅速滅活AzaC或地西他濱[9]。因此，表達增高的CDA反應和異?；钚耘c地西他濱和其他核苷藥物的不佳治療效果有關。

2.2 ICP表達上調 研究表明，HMA治療后腫瘤細胞和免疫細胞上ICP過度表達可能對HMA產生耐藥，細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTL-A4）和細胞程序死亡受體（PD-1）的配體1（PD-L1）均屬于ICP[10]，且該研究也表明，HMAs可以調節MDS和AML患者的PD-1/PD-L1軸以及CTLA4，使其表達上調，這種增加的表達可能與對HMA治療的耐藥有關。另一項研究表明，高危MDS患者不僅惡性克隆細胞表達上調PD-1/PD-L1，其周圍的間充質細胞也表達上調，它們相互作用抑制T細胞，調節表觀遺傳學，增加細胞的凋亡和腫瘤的耐受[11]。隨后，多項相關實驗也證實HMA治療可導致PD-1/PD-L1以及CTLA-4水平上調，提示可能存在對HMA的耐藥。

2.3 HPC的細胞周期靜止 有最新研究表明，HPC細胞周期靜止是主要的AzaC耐藥的基礎[12]。該研究表明AzaC的反應性在體外通過阻斷整合素α5（ITGA5）信號傳導而得到改善，整合素α5信號介導細胞周期靜止。ITGA5本身是細胞外基質蛋白纖連蛋白的受體，也是一種已知維持造血干細胞（HSC）靜止所需的蛋白質。并且此實驗的數據表明，在AzaC無反應者中上調的基因中，觀察到許多信號通路的富集，主要是通過整合素α5/ITGA5的整合素相關信號傳導的上調。對多個阿扎胞苷耐藥患者分析后發現，AZA耐藥者和非耐藥之間的細胞周期差異僅限于HPC部分。

3 新藥的選擇

臨床發現對HMA耐藥的患者，預后很差，且沒有標準的治療方法，因此，開發新的治療策略來預防或克服HMA失敗是至關重要的?；诩毎z傳學和分子疾病特征，MDS的治療可能變得越來越個性化。一些針對MDS治療的新藥已經進入臨床試驗。

3.1 新型HMA—Guadecitabine、ASTX727、CC-486 因為AzaC和地西他濱的半衰期相當短，遂將地西他濱與脫氧鳥苷偶聯，合成了具有低甲基化活性的新型分子：Guadecitabine，相比于地西他濱，瓜地西他濱增強了水相中的穩定性，提高了對CDA降解的抗性，使其半衰期延長，在新發AML和高危MDS患者中可以延長其在體內暴露時間和臨床活性[2]。一項2期臨床研究表明，Guadecitabine在中危和高危MDS患者中具有臨床活性[13]。該藥物目前正處于針對HMA失敗的MDS老年患者的3期臨床試驗中。

另一種新型口服化合物ASTX727將CDA抑制劑西沙珠定與地西他濱聯合使用。目前正在進行MDS和慢性粒單核細胞白血?。–MML）患者中ASTX727與靜脈注射地西他濱的2期臨床研究中，初步數據顯示ORR為64.4%，CR率為12%，并且肯定了ASTX727和靜脈注射地西他濱的等效性去甲基化[14]。FDA已批準ASTX727用于治療高危MDS和CMML患者。

目前開發了測試一種AzaC口服制劑CC-486，旨在延長藥物暴露時間來提高患者的生活質量，目前CC-486在HMA難治性MDS患者的臨床試驗正在進行中。

3.2 異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑 IDH1和IDH2基因的驅動突變已在一部分MDS患者中被發現，IDH1、IDH2的突變常導致異常的DNA高甲基化，阻止造血祖細胞的分化，并最終促進白血病的發生。Ivosidenib和Enasidenib分別是IDH1和IDH2突變蛋白的口服靶向小分子抑制劑。一項針對復發/難治AML患者的研究結果顯示，Enasidenib治療的ORR為40%，并且單藥Enasidenib耐受性良好，可誘導血液學改善[15]。FDA基于該研究于2017年批準了Enasidenib用于IDH2突變的R/R AML患者。Ivosidenib于2018年7月獲批用于R/R AML和IDH1突變患者。目前針對MDS應用Ivosidenib和Enasidenib單藥或者聯合其他藥物治療的2期臨床試驗正在進行中。

3.3 Venetoclax（VEN） Bcl-2家族是在血液系統惡性腫瘤中過度表達的一類通過線粒體凋亡通路調控細胞存亡的蛋白。導致了腫瘤細胞的凋亡失調和化療后耐藥的發生，抑制Bcl-2能夠解除凋亡抑制，啟動細胞凋亡，發揮靶向治療作用。VEN是一種具有高口服生物利用度，高度選擇性的Bcl-2抑制劑[16]。一項針對R/R MDS的1期臨床試驗表明，VEN+AzaC組較VEN組反應更佳，生存期更長[17]，這表明VEN單藥療效尚可，聯合治療效果更佳。此外，一項體外試驗研究為明確聯合用藥對正常造血的細胞毒性作用，設置了VEN+AzaC組和健康對照組，結果顯示聯合治療能夠靶向作用髓系腫瘤祖細胞，同時保留健康造血干細胞[18]。上述結果導致對HMA失敗后MDS患者的更多研究。

3.4 多激酶抑制劑（Rigosertib） Rigosertib是一種細胞信號傳導的小分子抑制劑，通過與多種激酶的Ras結合域結合而發揮作用。這些激酶被認為與血液系統惡性腫瘤中經常被激活的細胞信號通路有關。通過這些相互作用，導致多激酶失活，腫瘤細胞的有絲分裂停滯和凋亡。在一項3期試驗中，對HMAs沒有反應的高危MDS患者被隨機分配到Rigosertib組與BSC組[19]。沒有患者出現總體CR或PR，在HI方面，兩組之間沒有差異。但是在非常高風險的MDS患者和原發性HMA耐藥的患者中在中位OS方面，Rigosertib組表現出了優勢Rigosertib的隨機3期試驗正在進行中。

3.5 NEDD8（NAE）激活酶抑制劑Pevonedistat Pevonedistat會抑制蛋白質轉化，從而中斷細胞周期發展和細胞存活，導致癌細胞死亡。在一項Pevonedistat聯合AzaC與AzaC單獨治療高危MDS/慢性粒單核細胞白血病或低母細胞AML的2期試驗中[20]，患者被隨機分配至Pevonedistat聯合AzaC與單獨用AzaC組中，結果表明Pevonedistat加AzaC的療效更佳，尤其是對高風險MDS獲益更好，與AzaC單藥治療相比，高危MDS患者更可能通過聯合治療獲得緩解（ORR 79.3% vs 56.7%）。使用Pevonedistat聯合AzaC的CR率顯著更高（51.7% vs 26.7%），更重要的是，反應持續時間也顯著改善。且輸血率低沒有較高的血細胞減少率。接受聯合治療的高危MDS患者AML轉化時間較長。該組合的療效在具有高風險細胞遺傳學和不良風險突變（包括TP53）的患者中療效更好?？傮w而言，Pevonedistat與AzaC聯合治療這部分患者似乎是安全有效的。目前正在進行3期試驗以支持這些結果。

3.6 Eprenetapopt（APR-246） 腫瘤抑制基因TP53編碼p53蛋白，可調節細胞周期和細胞凋亡的轉錄因子。TP53突變在MDS患者中產生明顯更差的預后和結果。APR-246是一種通過突變p53蛋白的恢復誘導腫瘤細胞凋亡的藥物[21]。最近發表的一項研究，用以確定APR-246聯合AzaC對TP53突變MDS或AML患者的安全性和有效性[22]。該研究納入51例患者（40例MDS）的ORR為71%，CR為44%。在MDS隊列中，73%有反應，50%達到CR，58%獲得細胞遺傳學反應。有反應的患者實現了顯著延長OS（14.6個月vs 7.5個月，P=0.000 5）。目前正在進行Eprenetapopt聯合AzaC對比單獨AzaC在TP53突變MDS患者中的3期臨床試驗。

3.7 剪接體抑制劑 剪接體基因SRSF2、U2AF1、ZRSR2和SF3B1中的突變是MDS患者中最常見的一類突變。這些突變總是相互排斥和雜合的，這表明細胞可能只能容忍正常剪接活動的部分偏差。因此，具有剪接體基因突變的白血病更容易受到額外剪接擾動的影響。這解釋了為什么剪接體機制的調節是一種新療法，用于具有剪接體突變的MDS和AML患者。H3B-8800是一種口服小分子SF3B1的調節劑，在一項1期的臨床研究中，納入84例患者（42MDS），88%有剪接體突變[23]。這項前瞻性臨床試驗的結果證明了H3B-8800的劑量依賴性，以及即使延長給藥時間也是安全的。盡管沒有達到客觀的CR或PR，但在12例（14%）入組患者中觀察到紅細胞或血小板輸注需求減少。該藥目前正在臨床實驗中。

3.8 Magrolimab Magrolimab是一種CD47抑制劑，能夠通過巨噬細胞吞噬作用抑制腫瘤細胞。Magrolimab聯合AzaC在初治HR-MDS患者的1期研究中進行了評估[24]。為了減輕目標貧血，Magrolimab通過患者體內劑量遞增方案，在13例MDS患者中，全部有反應（100%）：7例（54%）達到CR，5例（39%）達到mCR，1例（7%）僅HI。達到反應的中位時間為1.9個月，并且在63%的達到反應的患者中完全消除了白血病祖細胞。該研究表明，Magrolimab+AzaC是一種新型免疫療法，可阻斷關鍵的巨噬細胞檢查點。聯合療法在MDS和AML患者中繼續具有良好的耐受性和強大的活性，ORR分別為100%和69%。初步數據也表明，在TP53突變的MDS中此組合也有效。目前正在啟動MDS的注冊研究，進一步檢驗上述實驗的結果。

3.9 免疫檢查點抑制劑（ICPI） ICP的上調可能導致HMA的耐藥，耐藥后MDS患者預后極差。因此，已在許多試驗中測試了針對免疫檢查點調節劑的各種單克隆抗體。如：PD-1阻斷劑包括Nivolumab和Pembrolizumab，PD-L1阻斷劑包括Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab，CTLA-4的阻斷劑包括Ipilimumab和Tremelimumab。一項研究表明，單藥PD-1/PD-L1和CTLA-4阻斷劑臨床療效有限，可能不足以達到有效的治療效果[25]。在一項2期臨床研究中，探索了Ipilimumab或Nivolumab聯合或不聯合阿扎胞苷對MDS患者的治療在一線和復發MDS中的活性[26]。該研究結果表明，在MDS中加入ICPI是可行的。這些藥物作為單藥或聯合用藥，在MDS中具有顯著的活性，其不良反應可接受。但是與Ipilimumab聯合應用，需要進一步的隨機研究。

3.10 Tomaralimab TLR是一個受體家族，通過激活NF-κB和多種細胞因子的表達，在先天免疫中發揮重要作用。TLR2在MDS患者的骨髓CD34+細胞中過度表達，尤其是在HMA治療后，導致造血功能無效，并最終導致造血系統惡性腫瘤[27]。因此，這種先天免疫信號通路是MDS患者的一個新的潛在目標。Tomaralimab是一種完全人源化的拮抗IgG4-κ單克隆抗體，可抑制TLR2。在HMA治療失敗的MDS患者的臨床試驗中[27]，接受治療過的低風險MDS患者中，Tomaralimab治療耐受性良好，無顯著毒性，ORR為50%，患者實現了至少50%的輸血需求減少。目前正在臨床實驗中，以檢驗其療效。

雖然現在有多種新興藥物用于MDS患者HMA治療失敗后的聯合治療，但是關于hENT、DCK相關的藥物并未有相關的研究報道以及針對HPC的細胞周期靜止的藥物也并未進行研究報道。目前HMA仍是MDS的一線治療，但令人欣慰的是，隨著靶向治療方案的擴大，MDS的治療可能會根據每例患者MDS的基因譜及分子學特征變得更加個性化。此外，針對MDS微環境和MDS干細胞的新型藥物可能會在這些尚未探索的治療角度提供獨特的機會。

參考文獻

[1]王化泉，邵宗鴻.骨髓增生異常綜合征去甲基化治療的研究新進展[J].中國腫瘤臨床，2015，42（18）：895-899.

[2] VALERIA S.How I treat MDS after hypomethylating agent failure[J].Blood，2019，133（6）：521-529.

[3] SILVERMAN L R.Randomized Controlled Trial of Azacitidine in Patients with the Myelodysplastic Syndrome： A Study of the Cancer and Leukemia Group B[J].Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2002，20（10）：2429-2440.

[4] LüBBERT M，SUCIU S，BAILA L，et al.Low-dose decitabine versusbest supportive care in elderly patients with intermediate- or high-risk myelodysplastic syndrome（MDS） ineligible for intensive chemotherapy： final results of the randomized phase Ⅲ study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group and the German MDS Study Group[J].J Clin Oncol，2011，29（15）：1987-1996.

[5] HUMMEL-EISENBEISS J，HASCHER A，HALS P A，et al.The role of human equilibrative nucleoside transporter 1 on the cellular transport of the DNA methyltransferase inhibitors 5-azacytidine and CP-4200 in human leukemia cells[J].Molecular Pharmacology，2013，84（3）：438-450.

[6] WU L，SHI W，LI X，et al.High expression of the human equilibrative nucleoside transporter 1 gene predicts a good response to decitabine in patients with myelodysplastic syndrome[J].Journal of Translational Medicine，2016，14.

[7]張帆，劉景華，周凡.地西他濱與阿糖胞苷治療骨髓增生異常綜合征及急性髓細胞白血病耐藥機制研究[J].臨床軍醫雜志，2021，49（3）：354-355.

[8] WU P，GENG S，WENG J，et al.The hENT1 and DCK genes underlie the decitabine response in patients with myelodysplastic syndrome[J].Leuk Res，2015，39（2）：216-220.

[9] MAHFOUZ R Z，JANKOWSKA A，EBRAHEM Q，et al.Increased CDA expression/activity in males contributes to decreased cytidine analog half-life and likely contributes to worse outcomes with 5-azacytidine or decitabine therapy[J].Clinical Cancer Research，2013，19（4）：938-948.

[10] YANG H，BUESO-RAMOS C，DINARDO C，et al.Expression of PD-L1， PD-L2， PD-1 and CTLA4 in myelodysplastic syndromes is enhanced by treatment with hypomethylating agents[J].Leukemia，2014，28（6）：1280-1288.

[11] SALLMAN D A，DAVILA M L.Is Disease-Specific Immunotherapy a Potential Reality for MDS？[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2017，17S：S26-S30.

[12] UNNIKRISHNAN A，PAPAEMMANUIL E，BECK D，et al.Integrative Genomics Identifies the Molecular Basis of Resistance to Azacitidine Therapy in Myelodysplastic Syndromes[J].Cell Reports，2017，20（3）：572-585.

[13] GM A，PGR B，KW C，et al.Guadecitabine （SGI-110） in patients with intermediate or high-risk myelodysplastic syndromes： phase 2 results from a multicentre， open-label， randomised， phase 1/2 trial[J].The Lancet Haematology，2019，6（6）.

[14] GARCIAMANERO G.A Phase 1-2 Pharmacokinetic Guided Dose-Escalation and Dose-Confirmation Study of ASTX727， a Combination of the Oral Cytidine Deaminase Inhibitor （CDAi） E7727 with Oral Decitabine in Subjects with Myelodysplastic Syndromes （MDS）[J].Blood，2017.

[15] STEIN E M，DINARDO C D，POLLYEA D A，et al.Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia[J].Blood，2017，130（6）：722-731.

[16] GIL-PEREZ A，MONTALBAN-BRAVO G.Management of myelodysplastic syndromes after failure of response to hypomethylating agents[J].Therapeutic Advances in Hematology，2019，10（12）：204062071984705.

[17] WEI A H，GARCIA J S，BORATE U，et al.A Phase 1b Study Evaluating the Safety and Efficacy of Venetoclax in Combination with Azacitidine in Treatment-Nave Patients with Higher-Risk Myelodysplastic Syndrome[J].Blood，2019，134（Supplement 1）：568.

[18] JILG S，HAUCH R T，KAUSCHINGER J，et al.Venetoclax with azacitidine targets refractory MDS but spares healthy hematopoiesis at tailored dose[J].Experimental Hematology & Oncology，2019，8（1）.

[19] GARCIA-MANERO G，FENAUX P，AL-KALI A，et al.Rigosertib versus best supportive care for patients with high-risk myelodysplastic syndromes after failure of hypomethylating drugs （ONTIME）： a randomised， controlled， phase 3 trial[J].Lancet Oncology，2016，17（4）：496-508.

[20] SEKERES M A，WATTS J，RADINOFF A，et al.Randomized phase 2 trial of pevonedistat plus azacitidine versus azacitidine for higher-risk MDS/CMML or low-blast AML[J].Leukemia，2021，22（1）.

[21] LAMBERT J，GORZOV P，VEPRINTSEV D B，et al.PRIMA-1 Reactivates Mutant p53 by Covalent Binding to the Core Domain[J].Cancer Cell，2009，15（5）：376-388.

[22] SALLMAN D A，DEZERN A E，GARCIA-MANERO G，et al.Eprenetapopt （APR-246） and Azacitidine in TP53 -Mutant Myelodysplastic Syndromes[J].Journal of Clinical Oncology，2021，39（14）：JCO.20.02341.

[23] STEENSMA D P，WERMKE M，KLIMEK V M，et al.Results of a Clinical Trial of H3B-8800， a Splicing Modulator， in Patients with Myelodysplastic Syndromes （MDS）， Acute Myeloid Leukemia （AML） or Chronic Myelomonocytic Leukemia （CMML）[J].Blood，2019，134（Supplement 1）：673.

[24] SALLMAN D A，ASCH A S，MALKI M，et al.The First-in-Class Anti-CD47 Antibody Magrolimab （5F9） in Combination with Azacitidine Is Effective in MDS and AML Patients： Ongoing Phase 1b Results[J].Blood，2019，134（Supplement 1）：569.

[25] BODDU P，KANTARJIAN H，GARCIA-MANERO G，et al.The emerging role of immune checkpoint based approaches in AML and MDS[J].Leuk Lymphoma，2018，59（4）：790-802.

[26] MORITA K，KANTARJIAN H M，BRAVO G M，et al.A Phase Ⅱ Study of Nivolumab or Ipilimumab with or without Azacitidine for Patients with Myelodysplastic Syndrome （MDS）[J].Blood，2018，132（Supplement 1）：465.

[27] WEI Y，DIMICOLI S，BUESO-RAMOS C，et al.Toll-like receptor alterations in myelodysplastic syndrome[J].Leukemia： Official Journal of the Leukemia Society of America， Leukemia Research Fund， U.K，2013，27（9）：1832-1840.

（收稿日期：2021-08-04） （本文編輯：張爽）