加味玉女煎內服聯合電針治療胃熱熾盛型2型糖尿病臨床觀察

修 穎 付 于 方 芳 于淑靜

(1.天津市濱海新區大港中醫醫院康復科，天津 300270；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸科，天津 300112)

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)是以高血糖為主的全身代謝性內分泌疾病，約占全部糖尿病的95%。健康教育、飲食控制、運動干預、血糖監測、遵醫用藥是綜合治療糖尿病的“五駕馬車”，西醫多采用口服降糖藥、皮下注射胰島素治療，有一定臨床療效[1]。但長期治療存在心肌受損、胃腸道反應的風險[2]。

T2DM屬中醫學“消渴病”范疇，五臟柔弱是其發生發展的根本病機，胃熱熾盛證是消渴病的主要證型，治則當清胃瀉火，養陰增液。玉女煎由石膏、熟地黃、麥冬、知母、牛膝組成，由其化裁加減是中醫治療胃熱熾盛型消渴病指南推薦內服用藥[3]。電針集針、電2種刺激于一體，通過刺激特定穴位能改善糖尿病患者糖脂代謝水平[4]。中藥內服聯合電針穴位刺激能從內源性、外源性方向發揮內外兼治的協同作用，治療T2DM患者效果值得肯定[5]。T2DM是一種低級別炎癥浸潤性疾病，胰島素抵抗、胰島β細胞功能下降是T2DM發病病理學基礎[6-7]。抑制炎癥浸潤、改善胰島β細胞功能是治療T2DM的關鍵“靶點”。本研究在常規綜合干預基礎上，對照組予二甲雙胍+阿卡波糖治療88例，治療組在對照組治療基礎上予加味玉女煎內服聯合電針治療胃熱熾盛型2型糖尿病90例，對照觀察臨床療效及對炎癥指標和胰島β細胞功能的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫診斷標準 符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[8]診斷標準。①空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；②典型糖尿病癥狀(煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體質量下降)+隨機血糖≥11.1 mmol/L；③排除其他類型糖尿病引起血糖增高。

1.1.2 中醫診斷標準 符合《中醫內科學》[9]消渴病胃熱熾盛型診斷標準。①主癥：多食易饑，口渴，尿多；②次癥：形體消瘦，大便干燥；③舌脈：舌苔黃，脈滑實有力。符合主癥3項、主癥2項+次癥2項，結合舌脈即可確診。

1.1.3 納入標準 ①符合T2DM西醫診斷及消渴病胃熱熾盛型中醫診斷標準；②年齡30～65歲；③糖尿病3～15年；④體質量指數(BMI)16～20；⑤患者或家屬知情同意。本研究方案經天津市濱海新區大港中醫醫院倫理委員批準(20180420)。

1.1.4 排除標準 ①其他疾病所致一過性血糖升高者；②其他類型糖尿病者；③合并心腦血管疾病或嚴重肝腎功能障礙者；④合并精神疾病或認知功能障礙者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥對本研究藥物或方法過敏者。

1.1.5 脫落、剔除標準 ①因各種原因中途自動退出者；②治療期間出現嚴重不良反應中斷試驗者；③病例資料缺失影響療效評估者。

1.2 一般資料 選擇2018年6月至2021年5月天津市濱海新區大港中醫醫院康復科胃熱熾盛型T2DM患者186例(門診144例，住院42例)，采用隨機數字表法分為治療組和對照組，各93例。試驗過程中，治療組脫落3例(依從性差自動退出)，對照組脫落3例(依從性差2例，病例資料缺失1例)，剔除2例(中途更換藥物、出現嚴重并發癥各1例)。最終實際納入胃熱熾盛型T2DM患者178例。治療組90例，男52例，女38例；年齡35～64歲，平均(55.42±7.15)歲；病程5～15年，平均(6.12±1.24)年；體質量指數(BMI)17～20，平均18.62±1.35。對照組88例，男54例，女34例；年齡30～65歲，平均(56.75±7.32)歲；病程3～12年，平均(5.96±1.15)年；BMI 16～20，平均18.36±1.42。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 所有患者均根據《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)[8]，給予常規綜合干預，包括健康教育、心理干預、飲食控制、合理運動及血糖監測等。

1.3.1 對照組 在常規綜合干預的基礎上，給予二甲雙胍聯合阿卡波糖口服治療。二甲雙胍(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H20050699，規格：50 mg/片)，每次50 mg，每日2次；阿卡波糖(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20020202，規格：50 mg/片)，每次50 mg，每日2次。均連續服用8周。

1.3.2 治療組 在對照組的基礎上，給予加味玉女煎內服聯合電針治療。①加味玉女煎內服。藥物組成：石膏、熟地黃各30 g，麥冬、牛膝各20 g，知母、石斛各15 g，黨參、山茱萸各12 g，地龍、僵蠶、牛膝各10 g，黃連、甘草各6 g。每日1劑，水煎2次取汁300 mL，分2次早、晚溫服。連續服用8周。②電針治療。取穴：主穴取巨虛、豐隆、天樞、內庭、足三里、三陰交(均為雙側)；配穴取胃俞、脾俞、大腸俞、胰俞(均為雙側)。采用華佗牌0.3 mm×40 mm毫針，快速進針得氣后，主穴連接G6805電針儀(青島鑫升實業有限公司)，選疏密波，頻率5 Hz，電流強度3～5 mA(以患者耐受為宜)，每次30 min。配穴采用平補平瀉手法，留針30 min。每日1次，每周5次(周末休息)。連續治療8周。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]，3項主癥按無、輕、中、重采用0、2、4、6分記分，2項次癥按無、輕、中、重采用0、1、2、3分記分，總分0～24分。分值越高，中醫證候越嚴重。

1.4.2 糖脂代謝指標 治療前后采集患者空腹肘靜脈血4 mL，3000 r/min離心10 min，取血清，采用7600全自動生化分析儀(日本日立)檢測空腹血糖(FPG)、2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)。檢測方法：FPG、2 hPG采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c采用免疫熒光法，TC、TG采用酶法。試劑均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.4.3 炎癥指標 取血清方法同上，采用酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)含量，采用免疫比濁法檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平。試劑均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.4.4 胰島β細胞功能 取血清方法同上，采用放射免疫法檢測空腹胰島素(FINS)，采用酶聯免疫吸附法檢測瘦素(LP)，試劑均購自北京晶美生物工程有限公司。計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、胰島β細胞功能指數(HOMA-β)。HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5；HOMA-β=(20×FINS)/(FPG-3.5)[11]。

1.4.5 臨床療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]。顯效：臨床癥狀消失或明顯緩解，中醫證候積分減少率≥70%，FPG<7.0 mmol/L或降低≥30%；有效：臨床癥狀有所改善，70%>中醫證候積分減少率≥30%，FPG<8.3 mmol/L或30%>降低≥10%；無效：臨床癥狀未改善甚至加重，中醫證候積分減分率<30%，FPG≥8.3 mmol/L或降低<10%。

1.4.6 不良反應 統計2組治療期間不良反應。

2 結果

2.1 2組治療前后中醫證候積分比較 治療前2組中醫證候各項積分及總分比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后中醫證候各項積分及總分均低于本組治療前(P<0.05)，且治療組治療后除形體消瘦外，其余各評分均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫證候積分比較

2.2 2組治療前后糖脂代謝指標比較 2組治療后糖脂代謝各項指標均低于本組治療前(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后糖脂代謝指標比較

2.3 2組治療前后血清炎癥指標比較 2組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α均低于本組治療前(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清炎癥指標比較

2.4 2組治療前后胰島β細胞功能指標比較 2組治療后FINS、LP、HOMA-IR均較本組治療前降低，HOMA-β較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后FINS、LP、HOMA-IR均低于對照組，HOMA-β高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后胰島β細胞功能指標比較

2.5 2組臨床療效比較 治療組總有效率91.11%(82/90)，對照組總有效率76.14%(67/88),2組總有效率比較差異有統計學意義(χ2=7.361,P=0.007<0.05)。見表5。

表5 2組臨床療效比較 例(%)

2.6 2組不良反應發生率比較 2組均未出現肝腎功能異常。治療組患者出現腹脹6例，對照組出現腹脹11例，惡心4例，均為輕度，不影響用藥治療。治療組不良反應發生率6.67%(6/90)，對照組17.04%(15/88)，2組比較差異有統計學意義(χ2=4.606,P=0.032<0.05)，治療組低于對照組。

3 討論

2021年全球共發成年糖尿病患者5.37億，我國共發生1.41億，中國是成人糖尿病患者最多的國家[12]。西醫借助現代科技、完備的醫理體系，利用口服降糖藥、皮下注射胰島素，能夠迅速控制血糖，但西藥副作用是一個不可避免的事實。辨證論治是中醫學的基本理論，厘清標本虛實、權衡輕重緩急、標本兼治是辨證論治的根本原則。在西醫治療糖尿病遇到“瓶頸”并發癥多發的今天，中西醫結合治療已成為糖尿病治療的有效方法[13]。

T2DM屬中醫“消渴病”范疇，陰津虧損、燥熱偏盛是其主要病機。肺主氣，燥熱傷肺，輸布津液功能受損而不達，發為消渴。脾主運化，胃主受納腐熟，脾虛則運化失司，胃火熾盛則消谷易饑。腎主收藏，腎虛則不能攝納津液。心堅則藏安守固，心脆則善病消癉熱中。肝主疏泄，肝失調暢，則氣機紊亂?！鹅`樞·五變》有云：“五臟皆柔弱者，善病消癉?！笨梢娢迮K柔弱為T2DM發病根本?！端貑枴て娌≌摗份d：“夫五味入口……肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴?！鼻濉と~天士《臨證指南醫案》則曰：“心境愁郁，內火自燃，乃消癥大病?！闭f明過食肥甘厚味、情志失調是誘發消渴病的主要原因。胃熱熾盛是消渴病的主要證型，脾胃位居中焦，通連上下，為氣機升降之樞紐。胃熱熾盛，上可灼耗肺之津液，中可損傷脾之氣陰，下可燔灼腎陰[14]。清胃瀉火、養陰增液為治療根本治則。加味玉女煎方中，石膏性寒味甘辛，清熱瀉火，保津止渴；石斛性寒味甘，生津養胃，滋陰清熱。二者共為君藥，共奏清胃瀉火、生津養液之功。熟地黃滋養腎陰，補血活血；知母清熱瀉火，生津潤燥，益肺滋腎；麥冬滋陰潤肺，養胃生津。三者共為臣藥，可助君藥滋陰清熱生津之功。黨參補中益氣，生津養血；山茱萸生津止渴，補益肝腎；地龍清熱熄風，平肝止痛；僵蠶祛風止痙；黃連清熱燥濕，瀉火解毒；牛膝引火下行，活血通絡。六者共為佐藥，可助君、臣藥清熱養陰之功。甘草調和諸藥，為使藥。全方清熱與滋陰共舉，瀉火而不傷陰，共奏清胃瀉火、養陰增液之功。應亞利等[15]研究報道，玉女煎聯合西醫治療能改善陰虛熱盛證T2DM患者血糖(FPG、2 hPG、HbA1c)水平，說明玉女煎聯合治療能夠提高胃熱證T2DM患者治療效果。胃熱熾盛型T2DM病位在胃，因陽熱體質所致。巨虛穴可通腑瀉熱；豐隆穴能化痰除濁，祛濕降脂；天樞穴可調理脾胃；內庭穴可清降胃火，通滌腑氣；足三里能引申元氣，益氣生津；三陰交可健脾益胃，生津養液。胃俞、脾俞、胰俞配伍三陰交，均可滋陰潤燥，生津止渴。電針利用與人體生物電接近的脈沖電流刺激，選擇特定穴位，可持續發揮針與電2種刺激效果[16-17]。本研究結果顯示，治療組中醫證候積分、糖脂代謝指標、臨床療效均優于對照組(P<0.05)，葛玲玲等[18]也有類似的文獻報道，說明加味玉女煎內服聯合電針治療胃熱熾盛型T2DM患者效果值得肯定。

研究認為，T2DM是一種慢性微炎癥反應性疾病，持續的炎癥浸潤也參與了胰島素抵抗的發生和發展[19]。hs-CRP是由肝臟分泌的一種急性時相反應蛋白，可通過分泌多種激素與細胞因子影響胰島素信號傳導，導致胰島素抵抗與心血管損傷。IL-6可通過抑制胰島素受體底物(IRS)-1酪氨酸磷酸化程度、下調葡萄糖轉運因子4和過氧化物酶體增殖體激活受體-γ等途徑，參與胰島素抵抗，誘導β細胞凋亡。TNF-α可通過抑制胰島素受體酪氨酸磷酸化、IRS-1相關磷脂酰肌醇-3激酶活性等途徑，降解胰島素生物功能[20]。相關研究表明，T2DM患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α含量明顯升高，且升高程度與病變程度密切相關[21-22]?，F代藥理研究證實，生石膏可通過抑制中樞性發熱介質前列腺素E2(PGE2)等途徑，抑制痛風模型大鼠關節炎癥浸潤程度[23]。石斛主要成分(石斛多糖、石斛堿)可通過核轉錄因子-κB(NF-κB)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路，呈劑量依賴性抑制糖尿病腎病模型大鼠血清炎癥因子(IL-6、TNF-α)含量[24]。玉女煎可通過抑制NF-κB活性，降解脂多糖誘導小鼠小膠質(BV2)細胞炎性損傷[25]。電針刺激內庭、胃俞、腎俞、脾俞等穴位，能夠抑制糖尿病模型大鼠海馬和前額皮炎癥因子(IL-6、TNF-α)表達[26]。本研究結果表明，治療組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α低于對照組，與劉瑞萍等[27]文獻報道基本相似。說明加味玉女煎內服聯合電針治療能抑制胃熱熾盛型T2DM患者炎癥浸潤程度。

LP是肥胖基因編碼的脂肪分泌蛋白，可通過激活氧自由基、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)等途徑，誘導T2DM炎癥損傷；也可通過刺激游離脂肪酸升高，誘導胰島素抵抗[28]。胰島β細胞功能衰竭與胰島素抵抗是T2DM發病的2個中心環節，HOMA-β是反應胰島β細胞功能的指數，HOMA-IR則反應胰島素抵抗指數。高胰島素血癥是胰島素抵抗的一種代償表現形式[29]。T2DM基本病機以陰虛為本，燥熱為標，胃火為竭澤之火，治療重在清胃瀉火，滋培五臟。玉女煎諸藥均入肝、心、脾、肺、腎等經，酸、苦、甘、辛、咸五味俱全，“五味養五臟”?，F代藥理研究證實，玉女煎可通過雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路，呈劑量依賴性改善T2DM模型大鼠胰島微粒結構[30]。吳小曼等[31]研究報道，玉女煎聯合沙參麥冬湯能降低陰虛火旺型糖尿病患者FINS和HOMA-IR。電針關元、中脘、足三里、豐隆諸穴，可通過調節脂肪組織脂聯素、抵抗素基因表達，增強肥胖胰島素抵抗模型大鼠胰島素敏感性[32]。也有研究報道認為，電針刺激關元、中脘、足三里、豐隆，可通過激活沉默信息調節因子1(SIRT1)/NF-κB信號通路、抑制脂肪組織IL-6 mRNA、TNF-α mRNA表達等途徑，增強肥胖模型大鼠胰島素敏感性[33]。本研究結果表明，治療后治療組患者FINS、LP、HOMA-IR低于對照組，HOMA-β高于對照組(P<0.05)，說明加味玉女煎內服聯合電針治療可通過內外兼治的協同機制，抑制胃熱熾盛型T2DM患者胰島素抵抗，改善胰島β細胞功能。

綜上，本研究結果表明，加味玉女煎內服聯合電針治療能夠緩解胃熱熾盛型T2DM患者中醫證候，調節糖脂代謝水平，減少不良反應的發生，可能與拮抗微炎癥反應、降低胰島素抵抗、改善胰島β細胞功能等因素有關。需要指出的是，本研究僅僅分析加味玉女煎聯合電針治療影響胃熱熾盛型T2DM患者炎癥指標、改善胰島β細胞功能，其具體作用路徑和影響機制，仍需要后續進一步研究。