復方黃黛片聯合化療治療氣血兩虛、毒熱熾盛型急性髓系白血病療效觀察※

臧 敏 馬海佳 顧 燕

[南通大學第二附屬醫院(江蘇省南通市第一人民醫院)血液科，江蘇 南通 226001]

急性髓系細胞白血病(acute myelogenous leukemia，AML)是一種造血系統的惡性疾病，主要表現為發熱、貧血及肝、脾、淋巴結腫大等。目前主要通過化療、造血干細胞移植(HSCT)、免疫治療、靶向治療、生物反應調節劑等治療，其中HSCT被認為是治療該病的根治方法，但因供體不足、費用昂貴、風險較大等原因很難在臨床上推廣[1]。因此，化療在AML的治療中占主要地位，標準方案為DA方案或HA方案，但臨床上AML化療后的緩解率相對較低，約有70%患者獲得緩解后復發，并演變為難治性白血病[2-3]?；煄淼牟涣挤磻饕泄撬枰种?、胃腸道反應、心臟毒性、肝腎功能損害等，很多患者難以耐受，所以尋找新的方向來減少化療的毒性、提高治療效果成為了研究的焦點。目前中醫藥治療白血病取得令人鼓舞的成就，從單味藥到復方制劑療效可與化療相媲美，逐漸應用于臨床[4]。中醫學理論認為，AML病機多為氣血兩虛，毒熱熾盛。復方黃黛片具有清熱解毒、益氣生血的功效。本研究采用復方黃黛片聯合化療治療AML34例，并與常規化療治療34例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取南通大學第二附屬醫院(南通市第一人民醫院)血液科2018-02-01—2022-01-01氣血兩虛、毒熱熾盛型急性髓系白血病首發住院患者68例，采用隨機數字表法分為中西醫組和西醫組，各34例。2組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例(%)

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參照《血液病診斷及療效標準》[5]，急性髓系白血病患者的診斷標準、分型標準，疾病分型屬于L1、L2、L3、M1、M2、M3、M4。中醫辨證分型參照《白血病中醫證型診斷標準(試行)》[6]診斷標準，中醫證候分型屬于氣血兩虛、毒熱熾盛型。證見：發病較快，常見發熱,骨痛,鼻衄、齒衄、黏膜出血,皮膚出血點、瘀斑,可見貧血,心悸氣短,少氣懶言，精神差，疲乏無力，溺血,便血,便秘。舌質黯紫,常有瘀點、瘀斑,可見舌下絡脈怒張,脈滑數或弦數等。部分病例可出現肝、脾進行性增大,常伴發脅下痞塊脹痛,甚者痞塊劇痛、拒按,發熱等。

1.2.2 納入標準 符合西醫診斷標準及中醫辨證標準；年齡18～60歲；美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀況評分0～1分[7]；患者本人簽署知情同意書。經我院醫學倫理學委員會審核通過。

1.2.3 排除標準 合并其他系統或部位惡性腫瘤；伴有嚴重的基礎疾病(心肌梗死、腦血管疾病、消化系統潰瘍及出血、感染性疾病)；復發性白血病患者；人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者；藥物過敏病史；糖尿病患者且血糖水平控制不佳。

1.3 治療方法

1.3.1 西醫組 化療方案均采用HA方案，注射用鹽酸阿糖胞苷(國藥一心制藥有限公司，國藥準字H20055128)100～200 mg，第1～7天和三尖杉酯堿注射液(北京協和藥廠，國藥準字H11022037)2～4 mg，第1～5天)。7 d為1個療程，休息2周后再開始下1個療程，共治療2個療程。

1.3.2 中西醫組 化療方案均采用HA方案同治療組。在化療基礎上給予復方黃黛片(天長億帆制藥有限公司，國藥準字Z20090788)治療，規格：0.27 g/片)，每次3～5片，每日3次。逐步加大藥量，第10天左右達到每次10片，每日3次。每一化療療程結束后第1天開始服用，至下次化療開始前停藥，為1個療程，共治療2個療程。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 血常規指標 于治療前、化療2個療程后，抽取空腹肘靜脈血 5 mL，采用希森美康XN-1000全自動血細胞分析儀檢測患者白細胞計數(WBC)、中性粒細胞絕對值(NEU)、血紅蛋白(Hb)、紅細胞計數(RBC)、血小板計數(PLT)。

1.4.2 骨髓涂片檢查 于治療前、化療2個療程后，常規采用髂后上棘處為穿刺點，抽取骨髓液涂片，采用瑞士-吉姆薩染色，進行骨髓液涂片檢測，對粒細胞、巨核細胞、紅系細胞、早幼粒細胞等進行分類計數。計算粒細胞/紅細胞值、粒系細胞計數占比、紅系細胞計數占比、巨核細胞數、早幼粒細胞占比。

1.4.3 中醫證候標準[6]主要從發熱、出血、貧血、器官或組織浸潤，根據癥狀的嚴重程度分別記0、2、4、6分，評分越高患者的病情越嚴重。

1.5 療效標準 參照文獻[8]，完全緩解：患者無浸潤的癥狀、體征，生活正常；Hb≥100 g/L(男)、Hb≥90 g/L(女)、NEU≥1.5×109、PLT≥100×109，外周血中無白血病細胞；骨髓象：原始粒細胞≤5%，紅細胞及巨核細胞正常。部分緩解：骨髓中原粒細胞Ⅰ+Ⅱ型范圍5%～20%，血象檢查有1項未達到完全緩解的標準。未緩解：經過治療，患者未達到緩解或部分緩解。

2 結果

2.1 2組治療前后血常規指標比較 2組治療前WBC、NEU、Hb、RBC、PLT比較差異均無統計學意義(P>0.05)。與本組治療前比較，2組治療后NEU、Hb、RBC、PLT均升高，WBC降低(P<0.05)，且中西醫組治療后NEU、Hb、RBC、PLT高于西醫組(P<0.05)，2組治療后WBC比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血常規指標比較

2.2 2組治療前后骨髓涂片檢查結果比較 2組治療前骨髓涂片檢查指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。與本組治療前比較，2組治療后紅系細胞計數占比、早幼粒細胞占比降低，粒細胞/紅細胞值、巨核細胞數升高(P<0.05)，西醫組粒系細胞計數占比比較差異均無統計學意義(P>0.05)，中西醫組升高(P<0.05)；中西醫組治療后粒細胞/紅細胞值、巨核細胞數值高于西醫組，紅系細胞計數占比低于西醫組(P<0.05)，2組粒系細胞計數占比、早幼粒細胞占比比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后骨髓涂片檢查結果比較

2.3 2組不良反應發生情況比較 中西醫組惡心、嘔吐發生率均低于西醫組，比較差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組不良反應比較 例(%)

2.4 2組治療前后中醫證候評分比較 2組治療前發熱、出血、貧血、器官或組織浸潤評分及總分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。2組治療后發熱、出血、貧血、器官或組織浸潤評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，中西醫組治療后發熱、出血、貧血評分及總分均低于西醫組，比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后中醫證候評分比較

2.5 2組療效比較 中西醫組和西醫組總緩解率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組療效比較 例(%)

3 討論

AML是源于造血干細胞分化障礙、增殖失控的惡性克隆性疾病，可導致機體出現免疫微環境紊亂、造血功能障礙，在我國發病率約是2.1～6.9/10萬人，嚴重威脅人們的生命健康[9]。其病因、臨床進展以及對治療的耐藥機制尚未完全闡明，主要與環境因素、遺傳因素及慢性粒細胞白血病、骨髓纖維化、淋巴瘤等其他血液病有關[10]。臨床應用聯合化療，大多數急性白血病患者可達完全緩解(CR)，但如何延長緩解期、降低化療毒性和防止復發成為當前臨床治療的重點。

AML屬中醫學“虛勞”“血證”“溫病”范疇[11]。其發病機制認識不一，唐由君等[12]指出急性白血病有因病致虛和因虛致病2種情況，趙紹琴[13]認為白血病的病因是溫熱毒邪，屬于胎毒。近年有學者[14]提出AML既非單純的實證也非單純的虛證，是虛實夾雜，互為因果。本研究研究對象中醫證候分型屬于氣血兩虛、毒熱熾盛型，治療時應兼顧扶正和祛邪。復方黃黛片作為具有代表性的砷制劑，是中國人民解放軍二零一醫院科研攻關小組依據白血病邪毒內蘊、骨髓瘀滯的病理特點所擬出的經驗方，以解毒活血、益氣生血為法，由青黛、雄黃、太子參、丹參組成[15]。

本研究觀察治療后2組血常規指標、骨髓涂片檢查結果及中醫證候評分的變化，結果復方黃黛片聯合化療治療后患者血常規指標NEU、Hb、RBC、PLT及骨髓涂片檢查中粒細胞/紅細胞值、巨核細胞數值均高于單純化療患者(P<0.05)，骨髓涂片檢查結果中紅系細胞計數占比及中醫證候評分均低于單純化療患者(P<0.05)，說明復方黃黛片可減輕化療所致的骨髓抑制，促進造血功能恢復正常，減輕體內氣血兩虛、毒熱熾盛導致的相關癥狀。目前三氧化二砷為代表的砷劑己經成為治愈AML的有效藥物之一，并已得到國外學者認同，發現化療方案中加入砷劑可以增強化療效果，減少副作用[16]。復方黃黛片的主要成分是雄黃，功擅攻毒殺蟲，其主要成分是四硫化四砷，與三氧化二砷的作用機制相似，對白血病細胞有誘導分化和殺傷作用；同時青黛主要成分是靛玉紅，可清熱解毒，涼血消斑，丹參具有補血養血、活血祛瘀功效，其成分丹參酮ⅡA，具有活血行血、內達臟腑而化瘀的功效。丹參、青黛配伍雄黃，可增加負責運輸硫化砷的蛋白的基因表達，促使硫化砷更多進入細胞，達到促白血病細胞凋亡的作用；而太子參可以益氣健脾，生津潤肺，具有益氣扶正的功能。四藥共同達到清熱解毒、益氣生血的功效[17-18]。

本研究觀察治療后2組患者的療效，結果復方黃黛片聯合化療治療與單純化療的總緩解率相似，比較差異無統計學意義(P>0.05)。屈敏等[19]觀察復方黃黛片治療急性早幼粒細胞白血病62例，完全緩解22例(70.97%)，部分緩解5例(16.13%)，未緩解4例(12.90%)，王曉東等[20]認為復方黃黛片治療急性早幼粒細胞白血病是有效、可行的，均與本研究觀點基本一致。

本研究觀察治療后2組患者不良反應情況，結果復方黃黛片聯合化療治療后患者惡心、嘔吐的發生率低于單純化療患者，出血、腹痛、腹瀉及肝腎功能損害的發生率與單純化療患者比較差異無統計學意義(P>0.05)。說明復方黃黛片在具備良好的耐受性的同時，可有效降低化療帶來的惡心、嘔吐等不良反應的發生。這與劉倩等[21]認為中醫復方可以有效減低化療藥物的不良反應、減少患者痛苦的觀點一致。但本研究仍有不足之處，由于時間限制，并未對AML患者進行遠期治療效果的追蹤和隨訪，且因樣本量較小，說服力及外推性相對較弱。

綜上所述，復方黃黛片聯合化療方案治療氣血兩虛、毒熱熾盛型急性白血病患者，能有效鞏固化療效果，減輕不良反應發生率，在提高緩解率、減少化療的毒性方面提供了新的途徑和方法，具有臨床推廣價值。