14例副腫瘤性周圍神經病臨床特征分析

劉 舉，潘佳麗，楊曉艷，魏芷樺，陳 敏，劉洪波 (鄭州大學第一附屬醫院神經內科，河南 鄭州 450052)

副腫瘤性神經綜合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)是一種惡性腫瘤相關的免疫介導的神經系統疾病[1]。經典PNS包括腦脊髓炎、邊緣性腦炎、亞急性小腦變性、感覺神經病、慢性腸梗阻、Lambert-Eaton肌無力綜合征等[2]。其中，感覺神經病為副腫瘤性周圍神經病(paraneoplastic peripheral neuropathy，PPN)最常見的類型[3]。PPN診斷需要合理排除感染、代謝、中毒、退行性、轉移性、醫源性、自身免疫性疾病等其他非副腫瘤性原因，而上述大多數疾病比PNS更為常見。最近的一項流行病學研究顯示約300例惡性腫瘤患者中才有1例出現PNS[4]。因而，在對PPN診斷過程中易出現一些漏診、誤診、過度診斷等情況，導致治療不當。此外，由于不斷發現新的PNS抗體以及不斷明確抗體腫瘤關聯程度，促使PNS診斷標準得以更新。本文基于2021年最新的PNS診斷標準，回顧性分析PPN患者的臨床資料，探討其臨床特征以指導臨床診療。

1 資料與方法

1.1 研究對象納入鄭州大學第一附屬醫院2015年1月至2021年6月收治的PPN患者。入組標準：1)符合2021年PNS診斷標準(表1)[2]；2)以周圍神經病變為主要表現。排除標準：1)其他臨床表型PNS患者；2)感染、代謝、中毒等其他病因所致周圍神經病變；3)臨床資料記錄不完整者。2021年診斷標準基于PNS-Care評分系統，提出了3個診斷水平(確診、很可能和可能PNS)，綜合考慮了高或中風險臨床表型、高或中風險抗體和惡性腫瘤3個層面[2]。

表1 PNS診斷標準

1.2 研究方法詳細記錄納入患者性別、發病年齡、臨床表現、PNS抗體、合并腫瘤、肌電圖、腦脊液、風濕免疫等檢查結果。

2 結果

2.1 診斷分層共納入14例PPN患者， 5例為高風險臨床表型(3分)，9例為中風險表型(2分)，均存在高風險抗體(3分)，8例合并惡性腫瘤(4分)。因而，8例診斷為確診PNS(2例10分，6例9分)，3例診斷為很可能的PNS(6分)，3例診斷為可能的PNS(5分)。見表2。

2.2 一般情況男9例，女5例，發病年齡37～71(55.9±11.3)歲，發病至確診時間1～24(7.0±8.0)個月，病程4～76(41.4±20.8)個月。見表2。

2.3 主要臨床癥狀及表型5例為感覺神經病，9例為感覺運動神經病，均亞急性或慢性起病。9例表現為四肢麻木無力，3例表現為四肢麻木，2例表現為雙下肢麻木，5例出現軀干或肢體疼痛，2例出現言語不清、吞咽困難、聲音嘶啞等延髓麻痹癥狀，1例伴便秘、尿頻自主神經癥狀。見表2。

2.4 血清PNS抗體篩查5例抗Hu抗體陽性，1例抗Hu、GD1a及GM2抗體多重陽性，1例抗Hu、CV2(CRMP5)抗體雙陽性，1例抗Hu、SOX1抗體雙陽性，3例抗Amphiphsin抗體陽性，2例抗Yo(PCA1)陽性，1例抗CV2(CRMP5)陽性。見表2。

2.5 合并腫瘤情況活檢證實，病例1、2、3、4、7等5例于周圍神經病診治過程中發現小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，病例6因下腹部包塊查出SCLC并腹腔轉移，同時伴有肢體麻木無力，病例5于3 a前發現B淋巴母細胞淋巴瘤，2 a前行造血干細胞移植術；病例8于2 a前發現乳腺癌，并行手術治療。余6例中，5例隨訪時間27～71個月，未發現腫瘤，1例失訪。見表2。

表2 14例PPN患者的臨床特征

2.6 神經電生理學檢查情況肌電圖示：5例為感覺神經病變，9例為感覺運動神經病變；8例以軸突損害為主，6例以脫髓鞘病變為主。

2.7 實驗室檢查及腦脊液檢查情況腦脊液白細胞數為(4.3±4.6)×106個/L，蛋白量為(627.8±204.1)mg/L，病例8腦脊液OB陽性(Ⅱ型)。病例1神經元特異性烯醇化酶32.8 μg/L，抗核抗體(ANA)1：320；病例4 ANA 1：100；病例5 ANA 1：320，抗Ro52抗體強陽性，抗中性粒細胞細胞質抗體弱陽性；其余患者腫瘤標志物、結締組織病全套、免疫固定電泳、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能等檢查均未見明顯異常。

2.8 治療和預后8例明確合并腫瘤者：6例接受化療，1例免疫抑制治療，1例激素沖擊治療，其中病例1、2、3、4、6、7接受了化療，病例5給予免疫抑制治療，病例8給予激素沖擊治療，且均給予營養神經及對癥治療。經治療后，病例1、2分別于發病4 a和2 a后死于SCLC，病例3失訪，病例5經營養神經對癥治療及病例6經化療后肢體麻木無力癥狀明顯緩解，病例4經化療后癥狀無緩解，目前需推車才能行走，病例7肢體麻木無力加重，且出現了腦轉移。6例未明確合并腫瘤者：均給予營養神經及對癥支持治療，病例10失訪，病例11、12、13基本恢復正?；虬Y狀明顯緩解，病例9因球麻痹癥狀，營養不良，病情逐漸加重死亡，病例14肢體麻木無力癥狀無緩解，且出現小腦萎縮和癡呆表現。14例患者中，2例失訪，3例死亡，4例無緩解或加重，5例緩解。

3 討論

既往研究[4]表明，PNS發病率為0.89/10萬人年，有逐年上升趨勢，而PNS的患病率為4.37 / 10萬，其中8%的PNS患者為PPN，次于邊緣性腦炎(31%)、小腦變性(28%)和腦脊髓炎(20%)。本研究納入患者依據2021年最新的PNS診斷標準診斷[2]。2004年國際專家小組曾確定了一套PNS診斷標準，并廣泛應用于臨床和研究[5]。隨著PNS的研究進展，既往診斷標準部分已經過時，比如典型或不典型綜合征不合并腫瘤時特征性抗體陽性即可確診，而2021年診斷標準中確診PNS(評分≥8)包括同時存在高或中風險表型、高或中風險抗體以及惡性腫瘤[2]。新標準使PNS診斷更加確定，為臨床及基礎研究提供更為可靠資料。

本研究納入PPN患者男性居多，中老年占絕大多數，最近的一項研究表明PNS中位年齡為68(26～90)歲[4]，兩者基本一致。也有文獻[6]報道抗Hu抗體陽性PNS患者中75%為男性。本研究中感覺神經病約占1/3，感覺運動神經病約占2/3，亞急性或慢性起病，可伴有顱神經和自主神經癥狀。感覺神經病為PNS經典副腫瘤綜合征或高風險表型，而感覺運動神經病類型為非經典綜合征或中風險表型[2, 5]。PPN以感覺神經病最為常見，是指由背根神經節感覺神經元受累引起的一種表型，可伴有運動癥狀[7]。本研究中所有患者均存在感覺神經損害，多數以軸突損害為主。感覺神經病的診斷(不管病因如何)也需遵循一定標準[8]。有研究[9-10]表明，感覺神經病肌電圖表現是感覺神經動作電位的嚴重和彌漫性改變、軸突損害為主或混合型軸突和脫髓鞘損害。此外，本研究中患者腦脊液常規基本正常，腦脊液蛋白量輕度增高，可呈現蛋白細胞分離現象，容易誤診為急性格林-巴利綜合癥或慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病，若療效不佳，需進行PNS抗體篩查。

本研究中抗Hu抗體陽性者最多，其次是抗Amphiphysin抗體、抗Yo抗體、抗CV2陽性。既往研究[6, 11-12]表明，感覺神經病最常見的是抗Hu抗體，其次是抗CV2和抗amphiphysin抗體?？笻u抗體被稱為抗神經核抗體1型(ANNA-1)，于1985年首次被描述，以2例患者的姓氏的首字母命名，2004年由Graus等[5]歸類為PNS特征性抗體?？笻u抗體陽性者以SCLC患者居多(>85%)[6]。本研究中8例惡性腫瘤患者均抗Hu抗體陽性，6例患SCLC，1例患乳腺癌，1例患淋巴瘤?？笻u抗體的致病機制目前仍不清楚，通常被認為不直接致病，T細胞介導的細胞免疫才是PNS致病機制[13]。

不同于抗Hu抗體，既往研究[9]表明抗CV2抗體可導致軸突和脫髓鞘混合型損害的感覺運動神經病，并且約50%抗CV2抗體陽性者可出現小腦性共濟失調等表現。與之一致，病例14除了感覺運動神經病之外，還伴有進展性小腦性共濟失調及認知功能減退。此外，有研究[14]報道，抗Yo抗體見于感覺神經病，抗Amphiphysin抗體可導致感覺運動神經病[15]，然而，本研究結果顯示抗Yo、Amphiphysin抗體可導致感覺神經病或感覺運動神經病，需擴大樣本量總結?？筧mphiphysin、Yo、 CV2抗體陽性者隨訪2 a以上均未發現腫瘤，需繼續隨訪。

此外，3例患者出現多重抗神經元抗體陽性。病例7血清抗Hu抗體陽性，同時抗GD1a、GM2抗體陽性，腦脊液蛋白輕度增高，病程4月，表現為雙下肢持續性麻木疼痛，存在SCLC，臨床表型為高風險臨床綜合征，綜合考慮為確診PNS。神經節苷脂抗體在PNS發病機制中的作用尚不明確，需進一步闡明[16]。另外，1例抗Hu、CV2抗體陽性，1例抗Hu、SOX1抗體陽性。既往研究[17-18]表明聯合檢測血清腫瘤標志物或非血清淀粉樣蛋白A聯合腫瘤標志物檢測能顯著提高肺癌輔助診斷的敏感性和陽性率，同樣，以上3例多重抗體陽性患者均合并惡性腫瘤(SCLC或乳腺癌)，提示多種抗體并存對腫瘤的預警監測、早期發現意義重大，涉及的病理機制也更加復雜。

納入患者8例合并惡性腫瘤，以SCLC為主，其余6例隨訪2 a以上均未發現腫瘤。有研究[4]表明PNS最常見的原發性腫瘤是SCLC(17%)和乳腺癌(16%)，其次是淋巴瘤(12%)。本研究結果提示PPN中合并SCLC比例較PNS要更高一些。PNS的癥狀通常出現在發現惡性腫瘤之前。惡性腫瘤是最新診斷標準確診PNS的必要條件，不合并惡性腫瘤者僅診斷為可能或很可能，非確診PPN有助于腫瘤早期診斷和治療，是降低死亡率和復發率的關鍵所在。

在治療方面，有研究[19]報道，感覺神經病的治療窗口期不超過2～3個月。一些研究[20]嘗試了免疫調節或免疫抑制劑治療，包括大劑量激素沖擊治療、血漿置換、環磷酰胺、利妥昔單抗等。其中一些研究表明輕微改善或穩定，但總體而言，無肯定結論，只提供Ⅳ類證據[21]。一項大樣本抗hu抗體陽性患者的回顧性研究[6]表明，腫瘤早期治療是唯一與神經功能穩定顯著相關的因素。此外，神經病理性疼痛等對癥治療不可忽視[22]。

總之，由于惡性腫瘤和周圍神經病變均比較常見，兩者可能在很多患者偶然并存，PNS抗體非PNS充分條件，在臨床實踐或科研中，需要采用更為嚴格的2021年PNS診斷標準。本研究中PPN患者表現為感覺神經病或感覺運動神經病，以抗Hu抗體陽性者和SCLC最多見，可采用免疫抑制劑治療，早期治療原發腫瘤，少數可緩解癥狀，但總體預后不佳。