進展期胃癌免疫治療不良反應的相關因素及預后分析

韓 婷，呂純鑫，卓 萌，夏 青，劉騰飛，吳秀奇，林曉琳#，肖秀英#

1.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院腫瘤科，上海 200127；2.上海市浦東新區浦南醫院腫瘤科，上海 200120

與世界范圍的發病率、死亡率不同，我國胃癌的發病率位居惡性腫瘤第二位、死亡率位居第三位，具有明顯的地域特征［1-2］。大多數胃癌患者在確診時存在局部或遠處轉移，已無手術治愈的機會，只能通過綜合治療延長其生存期，包括姑息性化學治療（化療）和/或靶向藥物治療；但該類療法的獲益較為有限，患者的中位生存期僅約1年［3］。近年來，免疫治療在肺癌、腎癌等多個實體瘤中取得了較好的治療效果［4-5］，也給胃癌患者的治療帶來了新的希望［6-7］。 基于ATTRACTION-02研究，納武利尤單抗（Nivolumab）已在日本、韓國等獲批胃癌三線治療適應證［8］，而CHECKMATE-649研究也將胃癌化療聯合免疫治療正式進入一線治療行列［9］。在全球范圍內，胃癌的新輔助免疫治療的臨床試驗（如KEYNOTE-585）正在進行中。程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑主要用于阻斷PD-1/PD-L1（程序性死亡蛋白配體-1，programmed death ligand-1）信號通路，通過解除對T細胞的抑制來發揮抗腫瘤效應。其主要的免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs）包括皮膚反應、呼吸系統毒性、胃腸道反應、心臟相關反應、內分泌系統毒性等。當下，胃癌免疫治療的irAEs報道多見于國內外的Ⅰ～Ⅲ期臨床研究。然而，臨床研究有嚴格的入組條件，與實際的臨床應用之間仍存在一定的差距。目前，關于中國人群臨床真實世界的irAEs數據報道相對較少，尤其是在國產PD-1抑制劑的安全性方面。因此，本研究對進展期胃癌患者使用PD-1抑制劑的irAEs發生情況及與免疫療效的相關性進行分析，并構建預測模型，分析irAEs與患者預后的關系，以期為該類患者治療方案的個體化選擇提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象及其臨床特征收集

本研究為回顧性研究，納入2018 年6 月—2021年10 月于上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院腫瘤科應用PD-1抑制劑治療的進展期胃癌患者140例。

收集患者的臨床特征：①一般人口學資料，包括年齡（考慮到老年患者與年輕患者免疫狀態間的差異，以65 歲作為分類界限）、性別、治療線數。②腫瘤基本特征，包括TNM 分期、Ki-67指數、人表皮生長因子受體-2 （human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）表達、PD-1/PD-L1 表達、錯配修復（mismatch repair，MMR）蛋白表達。③接受PD-1 抑制劑治療前的實驗室檢測指標，包括腫瘤標志物［甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9， CA19-9）、 CA125、CA153、CA724、細胞角質蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、CA50、CA242、鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）］、內分泌相關指標［甲狀腺相關激素、生長激素、性激素6 項、皮質醇、促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、淀粉酶］、抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）表達、血常規指標［白細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平、中性粒細胞計數/淋巴細胞計數、中性粒細胞計數/CRP、白細胞計數/CRP］、淋巴細胞亞群［分化抗原19 （cluster of differentiation 19，CD19）、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、CD56］、細胞因子水平［調節性T 細胞（regulatory T cell，Treg）、干擾素-α（interferon-α，IFN-α）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10］。

1.2 隨訪與分組

隨訪開始于患者接受第1 次免疫治療后，截止于2021 年12 月30 日。隨訪期間，記錄患者的irAEs 表現（包括發生時間、嚴重程度和預后）、無進展生存期（progression-free survival， PFS）、 總 生 存 期（overall survival，OS）；每2～3 個治療周期，對患者的免疫治療相關的血液學指標和腫瘤病灶的影像學進行評估。同時，根據期間患者是否發生irAEs，將其分為irAEs組與非irAEs組。

采用美國國家癌癥研究所通用不良事件術語標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）4.0 版本中的分級、分類標準［10］，對irAEs進行評估。同時，根據嚴重程度的不同將irAEs 分為4 個等級：1 級為輕度，無癥狀或輕微，無需治療，可繼續免疫治療；2 級為中度，需局部性治療，或在門診實施局部或口服糖皮質激素治療，并暫緩免疫治療；3 級為嚴重或醫學上有重要意義但不危及生命，需住院治療，進行系統性糖皮質激素治療，若激素治療不佳可考慮使用免疫抑制劑，同時需根據風險/收益評估結果，考慮是否繼續免疫治療；4 級為危及生命，需緊急治療，或永久停止免疫治療，同時系統使用糖皮質激素和其他免疫抑制劑。

1.3 治療方案及療效評估

所有患者均經靜脈輸液行PD-1抑制劑免疫治療，聯合或不聯合化療/靶向治療。使用實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1 版本對患者的療效進行評估，包括客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate， DCR）、 部 分 緩 解（partial response，PR）、病情穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）等。

1.4 統計學方法

使用SPSS 23.0、GraphPad Prism 9.0 軟件進行數據分析。對定量資料的正態分布進行檢驗，如符合正態分布，以表示并采用Student'st檢驗進行組間比較；如不符合正態分布，以M（Q1，Q3）表示并采用Mann-WhitneyU檢驗進行組間比較。定性資料以頻數（百分比）表示，采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗進行分析。采用多因素Logistic 回歸模型分析影響irAEs的相關因素，并建立irAEs的預測模型。運用受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC curve，ROC 曲線）驗證模型的預測能力，并計算曲線下面積（area under the curve，AUC）。通過Hosmer-Lemeshow 檢驗預測模型的擬合度。采用Kaplan-Meier 生存曲線分析irAEs 與預后的相關性。采用Cox比例風險模型分析影響預后的相關因素。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者分組及臨床特征分析

在140 例患者中，共計132 例完成隨訪并納入研究。在接受PD-1 抑制劑治療期間，有63 例（47.7%）患者發生irAEs，記為irAEs 組，其余69 例患者記為非irAEs 組。對2 組患者的臨床特征進行分析，結果（表1）發現年齡≥65 歲、Ki-67 指數、白細胞計數、中性粒細胞計數、Treg計數的組間差異具有統計學意義（均P＜0.05）。

表1 2組患者的臨床特征比較Tab 1 Comparison of clinical characteristics between the two groups

續表

2.2 影響irAEs發生的多因素Logistic回歸分析

為進一步分析影響irAEs 發生的相關因素，將上述有統計學意義的5 個變量納入多因素Logistic 回歸分析，結果（表2）顯示Treg 計數是影響irAEs 發生的保護因素（P=0.030）。

表2 影響irAEs發生的多因素Logistic回歸分析Tab 2 Multivariate Logistic regression analysis of the occurrence of irAEs

2.3 患者irAEs的表現

對irAEs組患者進行統計后發現，irAEs的發生多見于治療后1～24 周，最常見于1～12 周；不同irAEs的起始時間各異，具體見圖1。

圖1 不同irAEs發生的時間分布Fig 1 Occurrence time of different irAEs

在該組的irAEs 中，發生率最高的為皮疹（皮膚反應）。其中，1～2 級患者給予口服激素治療或暫停相關藥物后有好轉，3～4 級患者給予靜脈激素治療后好轉，4級患者經治療緩解后永久停止使用PD-1抑制劑治療。irAEs 組患者的不良反應譜及分級見表3。

表3 irAEs組患者的不良反應譜及分級（n=63）Tab 3 Adverse reaction spectrum and classification of patients in the irAEs group（n=63）

2.4 irAEs獨立預測因子的篩選及預測模型的驗證

基于上述分析，我們采用ROC 曲線對影響irAEs 發生的多個單因素及其互相聯合指標的預測能力進行驗證，結果（圖2） 顯示，Treg+年齡（≥65 歲）+Ki-67+白細胞計數的聯合指標、Treg+年齡（≥65 歲） +Ki-67 的聯合指標預測能力均較好（均AUC＞0.75），且兩聯合指標間差異無統計學意義（P=0.802）?？紤]到較少因素組成的聯合指標更符合臨床應用需求，因此本研究選則后者聯合指標對irAEs 發生進行預測。隨后，Hosmer-Lemeshow 檢驗提示，Treg+年齡（≥65 歲） +Ki-67 作為預測irAEs 發生的聯合變量擬合優度較好，可作為預測irAEs 發生的聯合變量。

圖2 2個聯合指標預測irAEs發生的ROC曲線Fig 2 ROC curve of predicting irAEs with two combined indexes

2.5 患者的療效評估與預后分析

本研究采用RECIST 1.1版本對所有患者的療效進行評估，結果發現29例（22.0%）患者發生PR，74例（56.0%）患者為SD，29例（22.0%）患者發生PD；總人群的ORR 為22.0%，DCR 為78.0%。同時，對2 組患者的療效進行比較，結果（表4）顯示PR率、PD率的組間差異均具有統計學意義（均P＜0.05）。

表4 2組患者的療效比較Tab 4 Comparison of therapeutic effects between the two groups

對2 組患者的PFS、OS 分別行Kaplan-Meier 生存分析，結果（圖3）顯示，irAEs 組患者的PFS 較非irAEs組有延長（P=0.001），且中位PFS分別為5（5，6）個月、3（3，5）個月；而irAEs 組患者的OS 與非irAEs組間差異無統計學意義（P=0.054），中位OS分別為7（6，8）個月、6（5，7）個月。

圖3 2組患者PFS（A）、OS（B）的Kaplan-Meier曲線分析Fig 3 Kaplan-Meier analysis of PFS(A)and OS(B)of patients in the two groups

隨后，我們從患者的臨床特征中選取常見的影響腫瘤預后（PFS、OS）的因素（如年齡≥65 歲、性別、治療線數、TNM 分期、Her-2 表達及irAEs）進行Cox 比例風險分析，結果（表5）顯示irAEs 是患者PFS 的影響因素（P=0.006）；而在OS 的影響因素中，未發現任何具有統計學意義的因素。

表5 影響腫瘤預后因素的Cox比例風險回歸分析Tab 5 Cox proportional hazards regression analysis of prognostic factors of cancer

3 討論

研究［11］顯示，PD-1/PD-L1 抑制劑可阻斷T 細胞上的PD-1 受體與其配體PD-L1 之間的相互作用，從而恢復T 細胞的功能，增強其對腫瘤細胞的殺傷能力。然而，過度激活的T細胞可引起自身免疫介導的不良反應，對機體各系統、組織產生免疫性損傷即為irAEs［12］。目前，有關irAEs 的研究相對較少?；诖?，我們對使用PD-1 抑制劑的進展期胃癌患者的irAEs 的發生及其影響因素、各因素與療效之間的關系進行了回顧性分析。

在本研究分析的132 例患者中irAEs 的發生率為47.7%，這與既往研究［13］（irAEs 的發生率約50%）結果類似。irAEs 的發生時間通常與受累器官相關，從早期發生（免疫治療后第1 周）至延遲事件（免疫治療后26 周），主要發生時間窗為4～12 周［14］。本研究發現，irAEs多在治療后1～24周發生，最常見于1～12 周，與文獻［15］報道相符；且在irAEs 組中，發生率最高的是皮疹（占27.0%），與既往研究［16-17］報道（發生率為30%）相近。同時，本研究患者的不良反應多為1～2 級以及非重要臟器的3 級（包括皮疹、甲狀腺功能異常），經治療后均可緩解。因此，在進展期胃癌中的PD-1 抑制劑免疫治療毒性可管理、安全性較好。

在對患者臨床特征的組間比較中，我們發現年齡≥65歲、Ki-67、白細胞計數、中性粒細胞計數、Treg計數是影響患者irAEs 發生的相關因素；多因素Logistic 回歸分析發現，Treg 計數為其發生的獨立影響因素。而有趣的是，年齡≥65 歲是irAEs 發生的保護性因素，說明年輕人更易出現irAEs；這一現象可能與免疫衰老相關，即年齡的增加可導致造血干細胞向髓樣分化增多，且淋巴細胞的生成途徑受到抑制［18］使得Treg 計數顯著增加［19］，從而降低了irAEs的發生。WANG 等［20］的研究發現，Ki-67 指數與腫瘤浸潤淋巴細胞有關，即Ki-67 指數越低、腫瘤浸潤淋巴細胞越高，這可能會增加irAEs 的發生。目前，有關Ki-67 與irAEs 的研究較少，尚無法明確Ki-67 指數與irAEs 之間的關系，因此仍需更多的研究來驗證。

值得注意的是，在我們的研究中，外周血細胞中只有白細胞計數、中性粒細胞計數與irAEs 的發生相關，而淋巴細胞計數、中性粒細胞計數/淋巴細胞計數等均與irAEs的發生無關。這也與FUJISAWA等［21］研究的結果（即肺、胃腸道的黑色素瘤中白細胞計數、中性粒細胞計數升高均與irAEs 發生率相關）相符。但DIEHL等［22］的研究卻發現，淋巴細胞計數及中性粒細胞計數/淋巴細胞計數也與irAEs 的發生有關，且淋巴細胞計數越高、irAEs的發生概率也越高。因此，有關外周血細胞與irAEs 之間關系尚需更多的臨床研究進一步探討。

有研究［23-24］發現，Treg在irAEs中發揮著重要作用，而irAEs 的發生與免疫系統的異常激活、T 細胞的活化均密切相關。Treg及其表面表達的多種檢查點分子對免疫耐受的維持至關重要，其動態平衡的喪失可導致irAEs的發生［25］。同時，免疫治療作用可通過腫瘤微環境中抗體依賴細胞介導的細胞毒作用使Treg發生耗竭，進而引起irAEs的發生［26］。這與本研究的結果相符，即Treg 計數是影響irAEs 發生的唯一因素。

目前，根據CTCAE 5.0 版本，將irAEs 的嚴重程度分為1～4 級。其中，大部分1～2 級irAEs 癥狀較輕者無需終止免疫治療，少部分2 級irAEs 癥狀較重者可口服或靜脈使用糖皮質激素治療［27］；而3～4 級irAEs特別是危及生命安全的4 級irAEs者，相關指南中建議終止免疫治療［28］。如經過系統性治療仍存在3～4級irAEs的患者，當其恢復到1級后是否再次嘗試行免疫治療目前尚存在爭議，還需在綜合判斷獲益與風險的前提下謹慎使用［28］。同時，一項針對因irAEs較重而暫停免疫治療的患者的研究［29］發現，再次行免疫治療后，約70%患者會再次出現原先級別的irAEs。因此，盡早發現irAEs對患者治療策略、預后影響等至關重要；且能否通過臨床標志物盡早預測irAEs 的發生，將是目前關注的焦點。在本研究構建的irAEs預測模型中，通過ROC曲線驗證發現，使用Treg+Ki-67+年齡（≥65 歲）聯合指標預測irAEs 發生有較高的敏感度。在未來的診療過程中，此模型或可為患者行免疫治療的風險進行評估，因而具有一定的臨床意義。

在DOWNEY 等［30］發現黑色素瘤患者應用PD-1抑制劑治療，發生irAEs 的患者的治療效果更好之后，近年來irAEs 與療效間的關系逐漸得到了證實［31-33］。在本研究的132 例進展期胃癌患者中，irAEs 組患者的PFS 優于非irAEs 組而OS 未見獲益；究其原因，可能是由于本研究將PFS、OS 的截斷值均定義為2022 年1 月，其中有36 例（27.3%）患者未達到研究終點所致。因此，本研究獲得的PFS、OS并不一定能完全反映出胃癌免疫治療的真實生存數據。后續，我們還將對這部分患者繼續隨訪，進行數據更新。

本研究尚有一些不足之處：①為單中心、小樣本、回顧性研究，研究結論還需要前瞻性隨機對照研究加以驗證。②部分指標未納入研究，如嗜酸性粒細胞、乳酸脫氫酶等，且有部分指標的數據缺失導致數據分析不夠完整，后續將對相關數據加以補充。③部分irAEs 表現過于主觀，比如瘙癢、乏力等，可能會導致irAEs 分組不準確。因此，后續需對irAEs 的表現及分級嚴格把關，并擴大樣本量、減少上述誤差等，以提升研究的可靠性。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

倫理批準和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究已通過上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院倫理委員會審批（審批號：KY-2019-123）。所有實驗過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

The study was reviewed and approved by Ethics Committee of Renji Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine（No.KY-2019-123）. All experimental protocols were carried out by following theDeclaration of Helsinki. Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻/Authors'Contributions

肖秀英與林曉琳參與實驗設計；韓婷與呂純鑫參與論文的撰寫與修改；卓萌與夏青參與數據的統計分析；劉騰飛與吳秀奇參與了數據收集。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The study was designed by XIAO Xiuying and LIN Xiaolin. The manuscript was drafted and revised by HAN Ting and Lü Chunxin.Statistical analysis was performed by ZHUO Meng and XIA Qing.Data collection was performed by LIU Tengfei and WU Xiuqi.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-03-11

·Accepted：2022-07-03

·Published online：2022-08-12

參·考·文·獻

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