發病24至48小時急性前循環腦梗死患者CT灌注成像指導下血管內治療的安全性和效果分析

劉文虎 鐘孟飛 陳曉輝 張立功 張毓琦 唐天萍 李海停 呂在剛 高宗恩

急性缺血性卒中早期治療包括靜脈溶栓、機械取栓等方法。2015年國外5項臨床研究證實大動脈閉塞性卒中發病6 h內行急診血管內再通治療安全有效[1-5]，對發病6 h內的急性前循環大血管閉塞性卒中患者行急診血管內再通治療已成為國內外的一線治療方法[6]。但由于各種原因，大血管閉塞性卒中患者在時間窗內行急診血管內治療的比例較低[7]，因此，國內外研究者對擴大血管內治療時間窗進行了多項研究。Sarraj等[8]通過MR檢查對發病12 h內的前循環大動脈閉塞性卒中患者進行臨床研究發現，對擴散加權成像(DWI)-灌注加權成像(PWI)錯配的患者進行急診血管內再通治療可以改善患者的臨床預后。Goyal等[4]將血管內治療時間窗擴大至發病12 h。2018年應用DWI或CT灌注成像聯合臨床不匹配對醒后卒中和晚就診卒中患者使用Trevo裝置行神經介入治療(DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo，DAWN)[9]和缺血性卒中影像學評估后血管內治療3(endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3，DEFUSE-3)兩大臨床研究憑借嚴格的影像評估將時間窗延長至24 h[10]。目前對于發病時間超過24 h的急性前循環大動脈閉塞性卒中患者行急診血管內治療的相關研究鮮有報道，對發病時間超過24 h的前循環卒中患者行急診血管內治療是否安全可行仍有爭議。本研究旨在通過研究發病24～48 h的急性前循環缺血性卒中患者在頭部CT灌注成像指導下行血管內治療的效果，探索該時間段內機械性血管再通治療的安全性和有效性，以期為急性缺血性卒中患者超時間窗介入診療提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續納入2019年9月至2021年3月勝利油田中心醫院神經內科行急診血管內治療的急性前循環缺血性卒中患者143例，術前經頭部CT血管成像(CTA)或MR血管成像(MRA)證實存在頸內動脈或大腦中動脈閉塞。143例患者中，男88例，女55例；年齡52～79歲，平均(68±5)歲；基線美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)[11]評分6～35分，中位評分15(13，18)分。本研究方案經勝利油田中心醫院倫理委員會審核批準(倫理號：Q/ZXYY-ZY-YWB-LL201811)，且患者或其家屬均簽署了診療知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：(1)急性前循環缺血性卒中[12]患者。(2)應用頭頸部CTA或頭頸部MRA確定為前循環大血管(頸內動脈、大腦中動脈M1段)閉塞。(3)年齡≥18歲。(4)NIHSS評分≥6分。(5)發病前改良Rankin量表(mRS)評分≤1分。(6)Alberta卒中項目早期CT(Alberta stroke program early CT，ASPECT)評分≥6分。(7)發病至穿刺時間≤6 h的患者，可避免頭部CT灌注成像評估直接入組；發病至穿刺時間>6 h的患者，頭部CT灌注成像證實存在缺血半暗帶，參照DEFUSE-3入組標準[10]，依據eStroke國家取栓溶栓影像平臺(https://www.medimagecloud.com/rsplatform/)數據評估：低灌注區與核心梗死區體積比值>1.8且不匹配區域>15 ml，核心梗死區<70 ml。

排除標準：(1)經頭部CT或MR證實為顱內出血；(2)急性后循環卒中；(3)合并嚴重的心臟、肝、腎、肺部疾病以及嚴重的血液系統疾病而無法耐受手術患者；(4)資料不全；(5)動脈炎、煙霧病、肌纖維發育不良、放射治療后腦動脈狹窄等其他原因導致的腦梗死。

1.3 研究方法和分組

1.3.1研究方法：記錄所有患者的年齡、性別、腦血管病危險因素(高血壓病、糖尿病、心房顫動、吸煙等)、基線NIHSS評分、ASPECT評分、血管閉塞部位、發病至股動脈穿刺時間、患者到院至股動脈穿刺時間、發病至再通時間、手術方式(中間導管吸栓、支架拉栓、吸栓與拉栓聯合、同期支架置入或球囊擴張)、術后改良腦梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI)分級、癥狀性顱內出血、術后不同時間(術后24 h、術后7 d、術后90 d)NIHSS評分、術后90 d mRS評分等資料。

參照中華醫學會相關指南或專家共識制定的臨床疾病診斷標準確定高血壓病[13]、糖尿病[14]、心房顫動[15]的診斷；吸煙史定義參照美國成人吸煙調查情況[16]中的標準。

mTICI分級標準依據參考文獻[17]，分為0、1、2a、2b、3級，mTICI分級2b～3級為血管成功再通，0～2a級為血管未再通。ASPECT評分標準依據參考文獻[18]，評分0～10分，10分代表CT平掃正常，0分代表大腦中動脈供血區廣泛缺血。mRS評分標準依據參考文獻[19]，0～2分為預后良好，3～6分為預后不良，其中6分為死亡。

1.3.2分組：依據患者發病至動脈穿刺時間的不同，將所有患者分為超時間窗組(超窗組；發病至動脈穿刺時間為24～48 h)和時間窗內組(窗內組；發病至動脈穿刺時間<24 h)。超窗組患者31例，其中男20例，女11例；年齡52～78歲，平均(65±7)歲。窗內組患者112例，其中男68例，女44例；年齡59～79歲，平均(69±4)歲。

根據超窗組患者術后90 d mRS評分，將超窗組患者分為預后良好組和預后不良組。預后良好組11例，其中男8例，女3例；年齡52～78歲，平均(64±11)歲；預后不良組20例，其中男12例，女8例；年齡57～74歲，平均(66±5)歲。

1.4 治療策略

參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[20]建議，對于發病在4.5 h內靜脈溶栓時間窗者，給予阿替普酶0.9 mg/kg靜脈溶栓治療；對于發病 4.5～6.0 h的患者，給予尿激酶100萬IU靜脈溶栓治療。所有患者術前完善頭部CTA或MRA檢查，發病時間超過6.0 h患者完善CT灌注成像影像學評估，并應用eStroke國家取栓溶栓影像平臺數據評估篩選。

氣管插管全身麻醉或右美托咪定鎮靜下，使用改良Seldinger技術進行股動脈穿刺，置入6 F或8 F股動脈鞘，應用造影導管對目標血管進行造影評估，根據造影及術中影像結果，判斷血栓負荷量大小、是否串聯病變[21]、栓塞機制等，以選擇中間導管吸栓、支架拉栓或吸栓與拉栓聯合治療等手術方式。根據微導管首過效應[22]判斷血栓負荷量大?。何Ч苁走^效應陽性患者，考慮為顱內動脈粥樣硬化性狹窄，血栓負荷量??；微導管首過效應陰性患者，考慮患者血栓負荷量大。將8 F導引導管置于頸總動脈末端或C2段遠端，將微導絲+微導管緩慢穿過閉塞段，利用同軸技術沿微導絲+微導管將Navien中間導管(美敦力公司，美國)送至閉塞處近端，將微導管頭端送至閉塞段遠端，微導管造影證實遠端血管通暢，將中間導管緩慢前推至閉塞段血栓處，撤出微導管、微導絲，中間導管連接50 ml注射器，對中間導管進行負壓抽吸，并同時負壓抽吸指引導管，抽吸過程中適當前推中間導管，如抽吸阻力過大，多為過大、過硬栓子，采用拖拽技術將血栓取出，單純抽吸反復嘗試無效后，則應用抽吸聯合支架取栓的Solumbra技術取栓，對術中影像提示血栓負荷量較小(首過效應陽性)的病變，則采用單純支架取栓技術，經微導管送入SolitaireFR取栓支架(美敦力公司，美國)或Trevo取栓支架(史賽克公司，美國)置于閉塞段，定位準確后釋放支架，停留5 min后將支架與微導管一同撤回進行取栓，同時負壓抽吸中間導管。上述方法開通無效、懷疑閉塞段為狹窄繼發原位血栓形成時，根據血管再通情況，酌情使用球囊擴張或支架置入術。根據血管開通情況，決定以上步驟是否重復操作。

1.5 術后療效、術后管理及圍手術期癥狀性顱內出血

根據手術結束時的DSA結果評估血管再通情況。對血管成功再通的患者嚴格控制其血壓在140/90 mmHg以下，防止高灌注綜合征和癥狀性顱內出血發生。非橋接治療患者：術后常規給予拜阿司匹林100 mg/d和(或)氯吡格雷75 mg/d治療，行急診支架置入術的患者術中給予替羅非班注射液0.15 μg/(kg·min)持續泵入，術后持續泵入24 h后停用，停用前6 h口服拜阿司匹林與氯吡格雷；橋接治療(靜脈溶栓后橋接取栓治療)聯合急診支架置入術的患者：術前常規完善DynaCT除外靜脈溶栓后顱內出血，自支架置入開始持續泵入替羅非班注射液0.075 μg/(kg·min)24 h，術后24 h復查頭部CT后給予拜阿司匹林及氯吡格雷雙聯抗血小板聚集治療。

術后1周內復查頭部MRI+頭部MRA或CTA，根據海德堡標準定義癥狀性顱內出血[23]，即頭部CT證實的新發顱內出血所致的神經功能惡化，NIHSS評分總分較惡化前增加≥4分或NIHSS評分中任何1項評分較惡化前增加≥2分或需要插管、去骨瓣減壓術等手術治療。

1.6 隨訪

術后1個月對患者進行電話或門診隨訪，評估患者mRS評分；術后90 d復查頭部MRI、頭頸部CTA，應用mRS評分對門診或電話隨訪患者進行臨床預后評估。

1.7 統計學分析

2 結果

2.1 基線資料比較

超窗組與窗內組患者性別、吸煙、高血壓病、糖尿病、心房顫動、NIHSS評分、ASPECT評分、血管閉塞部位、手術方式等差異均無統計學意義(均P>0.05)；超窗組患者平均年齡及靜脈溶栓患者比例均小于窗內組，差異均有統計學意義(均P<0.05)；超窗組發病至股動脈穿刺時間、患者到院至股動脈穿刺時間、發病至血管再通時間均高于窗內組，差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

2.2 臨床預后與圍手術期癥狀性顱內出血比較

超窗組與窗內組患者血管再通率、癥狀性顱內出血、NIHSS評分(術后24 h、術后7 d、術后90 d)、術后90 d良好預后率、病死率差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表2。術后90 d mRS評分6分患者均于術后7 d內死亡。

表2 超窗組和窗內組急性前循環大血管閉塞性缺血性卒中患者血管再通率、圍手術期癥狀性顱內出血、NIHSS評分及臨床預后比較

2.3 超窗組患者不同臨床預后的單因素分析

超窗組預后良好組與預后不良組患者的年齡、性別、高血壓病、糖尿病、心房顫動、靜脈溶栓、ASPECT評分、sICH、手術方式、血管閉塞部位差異均無統計學意義(均P>0.05)；預后良好組基線NIHSS評分低于預后不良組，差異有統計學意義(P=0.002)；預后良好組mTICI分級2b～3級患者比例高于預后不良組，差異有統計學意義(P=0.012)。見表3。

3 討論

急性缺血性卒中在發病后6 h內首選靜脈溶栓治療，但治療時間窗窄、血運重建率低，療效和應用范圍受到限制，血管內機械再通治療成為目前治療急性缺血性卒中的另一重要手段?！吨袊毙匀毖阅X卒中早期血管內介入診療指南》[24]推薦前循環急性腦梗死機械取栓時間窗為8 h，但大多數患者并不能在發病后及時到達醫院。近幾年關于超時間窗血管內介入治療的研究越來越多，急性缺血性卒中血管內治療“組織學”評估逐漸被臨床醫師所認識[25]，國內外多項研究結果表明，救治時間窗重要，而組織窗更重要，應用嚴格的影像學評估，在超時間窗患者中篩選出部分適合血管內再通治療的患者，可以改善部分患者的臨床預后[1,26-27]。DAWN研究[9]結果顯示，對于急性前循環大動脈閉塞的缺血性卒中患者，取栓時間窗已擴展至24 h。由此可見通過影像學評估確定有無缺血半暗帶可作為血管內介入治療的指征?！吨袊毙匀毖阅X卒中早期血管內介入診療指南2018》[28]推薦，發病在6～24 h的前循環閉塞患者，經過嚴格的影像學篩選后推薦血管內介入治療，但最大的治療時間窗仍然是未知的。本研究利用頭部CT灌注成像以及eStroke國家取栓溶栓影像平臺數據評估篩選患者，超窗組與窗內組患者性別、腦血管病危險因素、NIHSS評分、血管閉塞部位等基線資料差異均無統計學意義，超窗組患者平均年齡低于窗內組，而發病至股動脈穿刺時間、患者到院至股動脈穿刺時間、發病至血管再通時間明顯高于窗內組，與覃惠洵等[27]的研究結果一致，可能原因為部分患者發病起初癥狀輕，未能及時到醫院就診，或部分患者為進展性卒中，發病起初未予重視，未及時完善頭頸部血管檢查，或部分患者發病年齡偏小，為外院靜脈溶栓后癥狀未緩解而轉入本卒中中心行進一步治療。

表3 發病24～48 h急性前循環大血管閉塞性缺血性卒中患者臨床預后影響因素的單因素分析

表1 超窗組與窗內組急性前循環大血管閉塞性卒中患者的基線資料比較

在臨床預后及安全性方面，本研究結果顯示，超窗組血管再通率為71.0%，90 d良好預后率為35.5%，病死率為16.1%，其中5例患者于術后7 d內死亡；窗內組血管再通率為74.1%，90 d良好預后率為41.1%，病死率為13.4%，其中15例患者于術后7 d內死亡，上述結果組間差異均無統計學意義。Motyer等[29]研究報道顯示，超時間窗組急性前循環大動脈閉塞性腦梗死患者血管內治療再通率為77%(57/74)，術后90 d 預后良好率43%(32/74)，與本研究結果類似；覃惠洵等[27]研究報道，超時間窗組急性前循環大動脈閉塞性腦梗死患者血管內治療成功再通率為84.6%(22/26)，病死率為19.2%(5/26)，均略高于本研究結果，90 d預后良好率為42.3%(11/26)，與本研究結果類似。本研究結果顯示，超窗組與窗內組癥狀性顱內出血發生率分別為9.7%、6.3%，組間差異無統計學意義。Santos等[30]研究結果顯示，超時間窗組急性前循環大動脈閉塞性腦梗死患者血管內治療后癥狀性顱內出血發生率為9.1%(3/33)，與本研究結果相當。癥狀性顱內出血是影響急性缺血性卒中血管內再通治療預后的重要因素，既往多項研究顯示，超時間窗急性前循環大動脈閉塞性腦梗死患者血管內治療術后顱內出血發生率為5%～20%，90 d病死率為10%～30%[31-33]。上述研究結果表明，部分發病時間超過24 h的急性前循環大血管閉塞性缺血性卒中經過嚴格的影像學篩選后行血管內取栓治療仍可獲益，其血管再通率、90 d良好預后率與窗內組相當，且并未增加癥狀性顱內出血發生率，隨著時間窗概念的逐漸淡化，組織窗評估越來越有意義。

本研究根據術后90 d mRS評分將超窗組患者分為預后良好組與預后不良組，并對兩個亞組的基線資料以及血管再通率等指標進行了單因素分析，受限于亞組樣本量小，本研究未能進一步行Logistic回歸分析驗證超窗組患者預后不良的獨立危險因素。預后良好組患者入院時NIHSS評分低于預后不良組，血管再通率高于預后不良組，組間差異有統計學意義，而年齡、性別、高血壓病、糖尿病、心房顫動、靜脈溶栓、ASPECT評分、sICH、手術方式、血管閉塞部位差異均無統計學意義。Sallustio等[34]研究顯示，術前NIHSS評分預測預后的準確度達84.1%，患者術前NIHSS評分越低，其遠期預后相對越好，術前NIHSS評分越高，其遠期預后相對越差。陳榮華等[35]研究結果表明，入院時NIHSS評分是急性大動脈閉塞性腦梗死血管內治療的獨立影響因素(OR=1.162，95%CI：1.018～1.329)，入院時NIHSS評分越高，患者術后臨床預后越差。血管再通是挽救缺血半暗帶及改善患者預后的基本條件，既往多項研究均表明，血管再通與患者臨床預后密切相關[36-37]。血管再通是急性大動脈閉塞性腦梗死患者獲得良好預后的前提，但也有部分患者盡管實現了血運重建，卻并未獲得良好的臨床預后，該類患者可能為血管無效再通。

綜上所述，血管內治療效果并不嚴格取決于發病至動脈穿刺時間，而更多取決于缺血半暗帶。因此，行缺血性卒中血管內治療時，需要考慮的不僅僅是時間窗。本研究結果表明，部分超時間窗的急性前循環閉塞患者，通過嚴格的影像學評估和篩選，仍有部分患者可獲益，且并未增加癥狀性顱內出血發生率。本研究為單中心、非對照研究，且病例數較少，可能存在一定的選擇偏倚，尚需多中心、前瞻性隨機對照研究進一步驗證。