慢性腎臟病患者并發腦卒中危險因素的研究進展

翁羽，馬鐵梁，趙彥平

(1.江蘇大學醫學院，江蘇 鎮江 212013； 2.江蘇大學附屬宜興醫院 a.中心實驗室，b.神經內科，江蘇 宜興 214200)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的全球患病率約為9.1%，已成為全球性的公共衛生問題[1]。CKD是心血管疾病的危險因素，特別是與腦卒中關系密切。CKD不僅增加腦卒中的發生風險，還會加重腦卒中患者神經功能缺損和認知功能損害，影響腦卒中的嚴重程度和預后。與腎功能正常的人群相比，CKD或終末期腎病患者腦卒中的發生風險增加1.5～2.5倍[2]。有研究顯示，與腎功能正常的缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke，CIS)患者相比，估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)的CIS患者美國國立衛生研究院卒中量表評分更高，簡易精神狀態檢查與蒙特利爾認知評估量表評分更低，腦梗死體積更大[3]。CKD并發腦卒中的發生率高、預后差，需要盡早識別危險因素并制訂預防策略，以降低這類易感人群腦卒中的發生率。根據改善全球腎臟病預后組織發布的最新共識，CKD對腦血管疾病的影響主要分為傳統危險因素、非傳統危險因素及與透析相關的危險因素[4]?，F對CKD患者并發腦卒中的危險因素進行綜述，以期更好地識別易發腦卒中的高危CKD人群，并采取積極干預措施改善預后。

1 CKD患者并發腦卒中的傳統危險因素

傳統危險因素是導致CKD患者發生腦卒中的主要因素。腎臟和大腦具有相似的解剖學和生理學特征，均以高容量、低阻力為特征，且依賴于局部的自身調節，故這兩個器官均易受到高血壓、糖尿病、心房顫動、血脂異常、食鹽攝入過多、頸動脈疾病、心力衰竭、肥胖等傳統危險因素的影響。

1.1高血壓 高血壓是CKD患者常見的并發癥之一，發生率可達60%以上[5]。腎臟和大腦均受脆弱且相似的微血管調節，發生高血壓時，腎臟近髓入球小動脈易發生玻璃樣變，導致腎小球硬化，從而導致腎功能進行性下降和全身高血壓惡化；同時大腦穿支動脈易發生脂質透明變性，局部的血流量減少，導致腦卒中的發生。Yano等[6]研究證明，CKD是高血壓患者發生腦卒中的獨立預測因素，CKD和去甲腎上腺素水平協同增加了腦卒中的發生風險。高血壓是腦卒中重要且可控的危險因素，CKD患者又普遍合并高血壓，因此，較正常人更應重視血壓的控制。改善全球腎臟病預后組織建議CKD患者血壓應控制在120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，首推腎素-血管緊張素系統阻滯劑預防腦卒中[7]。

1.2糖尿病 腎臟是糖尿病微血管病變受累的主要器官，糖尿病人群中CKD的發病率約為36%[8]。糖尿病患者腎小球長期處于高濾過狀態，引起腎小球增生肥大及基底膜增厚，進而形成蛋白尿，導致腎小球硬化和小動脈病變，最終引起腦卒中。一項前瞻性隊列研究顯示，蛋白尿可預測腦卒中的發生[9]。一項全國性回顧性隊列研究證實，合并糖尿病的CKD患者腦卒中的發生風險高于未合并糖尿病的CKD患者[4]。臨床上應積極主動地篩查和控制CKD患者的血糖，推薦eGFR>30 ml/(min·1.73 m2)的CKD合并糖尿病患者使用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑預防腦卒中[10]。

1.3心房顫動 CKD患者心房顫動的發生風險高于一般人群，且發生率隨腎功能下降而增加。一項前瞻性研究顯示，CKD 1期、CKD 2期、CKD 3～5期患者心房顫動的發生率分別為3.3%、8.7%和14.3%[11]。心房顫動在導致心房纖維化過程中存在氧化應激、全身炎癥反應，心房纖維化分泌心房腦鈉肽等物質對腎素-血管緊張素系統也有影響[12]。CKD與心房顫動相互促進，共同增加了CKD患者血栓和腦卒中的發生風險。Pan等[13]研究顯示，與無心房顫動的腦卒中患者相比，合并心房顫動的腦卒中患者eGFR與腦卒中復發、死亡等不良預后密切相關。CKD合并心房顫動可增加血栓形成風險，但CKD本身也會增加出血事件的發生風險，因此平衡抗凝治療臨床獲益與出血風險仍是臨床工作中的難題之一。由于華法林伴有血管鈣化的風險及需要長期監測的不便，新型口服抗凝藥受到越來越多的關注。美國心臟學會/美國心臟病學會推薦，對于eGFR≥30 ml/(min·1.73 m2)的CKD患者，新型口服抗凝藥(如達比加群、阿哌沙班和利伐沙班)是一線藥物；eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)的患者，應由腎臟科和心腦血管科專家共同討論后選擇華法林或低劑量的新型口服抗凝藥或不抗凝；對于透析患者推薦使用阿哌沙班或華法林[14]。

1.4食鹽攝入過多 食鹽是人體攝入的最主要含鈉物質，對于調節血壓、血容量、滲透壓和pH值至關重要。高鹽狀態可導致內皮功能障礙和動脈粥樣硬化，致使大動脈纖維化和彈性下降；同時，高鹽狀態導致髓系細胞觸發受體2下調，抑制巨噬細胞的增殖能力，阻礙腦卒中炎癥的消退[15-16]。一項以社區為基礎的前瞻性隊列研究顯示，食鹽中等攝入量人群(2 400～4 000 mg/d)發生腦卒中的風險比食鹽低攝入量人群(<2 400 mg/d)高23%，食鹽攝入量與腦卒中發生風險呈正相關[15]。我國人口基數大，飲食習慣各異，對限鹽的認識不足，限鹽飲食仍面臨巨大挑戰，有待個人和社會共同采取行動以實現全民減少食鹽攝入量。

1.5心力衰竭 心力衰竭是慢性腎功能不全隊列中最常見的心血管事件，CKD患者心力衰竭的發生率是腎功能正?；颊叩?倍[17]。CKD合并心力衰竭患者常合并內皮功能障礙、血小板功能障礙、高鉀血癥、血栓前狀態和炎癥，易導致腦卒中的發生。一項隊列研究顯示，與未合并CKD的心力衰竭患者相比，CKD合并心力衰竭患者發生CIS和顱內出血的風險更高[18]。由于心房顫動和心力衰竭經常共存，目前針對沒有心房顫動的心力衰竭、CKD與腦卒中之間的研究有限，有待相關研究的完善，以便對CKD患者進行更有針對性的防治。

1.6血脂異常 CKD患者常伴有三酰甘油增高、高密度脂蛋白降低、總膽固醇和低密度脂蛋白增高等血脂異常。一項回顧性研究顯示，在5 183名體檢人群中，三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白水平升高與CKD事件的發生風險獨立相關[19]。CKD與血脂異常的相關機制目前尚未明確，可能與脂蛋白脂肪酶活性降低、極低密度脂蛋白合成增加、前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9型水平增加、多配體蛋白聚糖-1分子缺失相關[20]。異常的脂質組分如氧化型低密度脂蛋白損傷腎小管間質和腎小球固有細胞，可促使細胞外基質產生增多，導致腎間質纖維化和腎小球硬化，從而促使CKD患者發生動脈粥樣硬化和腦卒中。一項橫斷面研究顯示，28.6%的腦卒中患者低密度脂蛋白水平升高，17.1%的腦卒中患者總膽固醇水平升高，15.7%的腦卒中患者三酰甘油水平升高，61.3%的腦卒中患者高密度脂蛋白水平降低，提示血脂異?？赡苡绊懩X卒中的發生率[21]。調脂治療是預防CKD患者發生腦卒中的主要策略之一。改善全球腎臟病預后組織推薦應用他汀類藥物進行二級預防，50歲以上的CKD患者使用他汀類藥物或他汀類藥物聯合依折麥布[22]。在根據腎功能調整用藥劑量的同時，建議血脂異?；颊吒淖兩罘绞?，包括但不限于飲食、運動。

1.7頸動脈疾病 頸動脈粥樣硬化作為全身動脈粥樣硬化的一部分，與腦卒中的發生密切相關。頸動脈內-中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)作為頸動脈粥樣硬化的替代標志物之一，不僅是腦卒中的預測指標，還與CKD密切相關。一項橫斷面研究顯示，CKD患者的平均CIMT顯著高于非CKD患者,CIS患者eGFR與CIMT呈負相關[23]。CKD可能通過內皮功能紊亂、慢性炎癥、氧化應激、血管鈣化等多種途徑導致動脈粥樣硬化；此外，CKD還能影響斑塊的穩定性，使不穩定斑塊破裂，導致腦卒中。有研究發現，CKD患者不穩定斑塊、破裂斑塊的比例均高于非CKD患者[24]。因此，應盡早檢測CKD患者的CIMT，評估動脈粥樣硬化程度，給予積極的干預措施；此外，血管外科學會建議對于中重度頸動脈狹窄非透析患者和極高危透析患者行頸動脈血運重建，以預防腦卒中的發生[25]。

1.8肥胖 隨著當今社會人們生活水平的提高和飲食結構的改變，肥胖的發生率越來越高，在CKD患者中也有增高的趨勢。一項前瞻性隊列研究顯示，體重、體質指數、腰圍、腰高比、腰臀比等肥胖指標均與CKD的發病率顯著相關，說明肥胖者發生CKD的風險更高[26]。盡管研究表明肥胖與CKD的發病率呈正相關，但肥胖影響CKD的機制尚不清楚，可能與血流動力學、代謝變化以及脂質腎毒性等相關[27]。肥胖是高血壓、糖尿病、血脂異常多種疾病的既定危險因素，在腦卒中的發病過程中發揮重要作用。肥胖患者過剩的脂肪組織中多種細胞因子、趨化因子水平升高，通過血管內皮損傷、促進血栓形成、動脈粥樣硬化的直接作用以及增加高血壓、糖尿病、血脂異常等發病率的間接作用增加腦卒中的發生風險。一項大型前瞻性隊列研究顯示，體質指數、腰圍、腰高比與腦卒中之間存在劑量反應關系[28]。對于肥胖的CKD患者，應重點監測，強調健康飲食、規律運動，從而預防腦卒中的發生。

2 CKD患者并發腦卒中的非傳統危險因素

近年來，傳統危險因素已不能完全解釋CKD患者并發腦卒中的高風險，一些非傳統危險因素(如遺傳易感性、尿毒癥、貧血、礦物質和骨異常、氧化應激、慢性炎癥、內皮功能紊亂)逐漸受到人們關注。

2.1遺傳易感性 CKD和腦卒中之間存在多基因相關性，腎功能受損時可通過某些共同的基因影響而導致腦卒中。Marini 等[29]分析全基因組關聯研究數據發現，在不同腎功能指標與腦卒中表型之間存在多基因重疊，12q24與eGFR、大血管卒中、小血管卒中相關，2q33與尿白蛋白/肌酐比值、小血管卒中和白質高信號相關。載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)是構成脂蛋白的重要組成部分，通過調節各種酶的活性和促進脂蛋白配體結構形成參與脂質代謝及脂質運輸。Apo異常時，通過影響脂質代謝和運輸，導致血脂異常，從而導致CKD和腦卒中。美國一項慢性腎功能不全的隊列研究顯示，低ApoA1水平和高ApoB水平與CIS等動脈粥樣硬化性心血管疾病風險增加有關[30]。Ⅳ型膠原蛋白基因α1是血管基底膜的主要成分，其基因突變與血管病變密切相關。Ⅳ型膠原蛋白基因α1突變不但會導致先天性腎臟和泌尿道異常，還可導致單基因遺傳性腦小血管病變，從而引發腦卒中[31-32]。

近年來，越來越多的研究致力于尋找CKD與腦卒中的共同預測指標，但這些共同的高風險遺傳因素增加CKD和腦卒中發生風險的機制尚無定論，還需進一步評估。對于有遺傳病家族史的CKD患者，應盡早篩查相關基因指標，早期干預以預防腦卒中的發生。

2.2尿毒癥 CKD患者由于腎功能下降不能充分排泄體內代謝廢物或降解某些激素而導致體內尿毒癥毒素蓄積。尿素代謝產生的氰酸鹽可使蛋白質發生氨基甲?；磻?，不僅可以改變蛋白質的結構和功能特性，加速動脈粥樣硬化和慢性炎癥反應[33]；還能抑制酶的活性，損害血小板功能，加重貧血與出血傾向，從而增加腦卒中的發生風險。Peng等[34]的研究證實，尿素水平與總腦卒中和CIS的發病率均相關。此外，CKD患者常伴有腸道微生物群失衡，產生腸源性尿毒癥毒素如氧化三甲胺，這些毒素可破壞腸上皮屏障，加速毒素全身轉運，促進炎癥和氧化應激反應，通過內皮功能障礙導致動脈粥樣硬化，從而導致腎損傷，增加心血管事件的發生風險。一項納入6 150名參與者的薈萃分析顯示，氧化三甲胺水平與腦卒中發生風險之間呈劑量依賴性關系，氧化三甲胺水平升高會增加腦卒中發生風險[35]。目前尿毒癥眾多毒素中最佳的腦卒中預測指標尚無定論，有待進一步大樣本研究的完善。

2.3貧血 貧血是CKD患者常見的并發癥，我國50%以上的CKD患者合并貧血[36]。CKD患者常伴有不同程度的鐵缺乏、鐵代謝紊亂以及促紅細胞生成素生成減少，從而易導致貧血。既往研究認為，貧血是CKD患者發生心血管事件的危險因素，血紅蛋白每增加10 g/L，發生心血管事件的相對危險度下降約17%[37]。貧血狀態下，血液攜氧能力下降，導致CKD患者組織器官氧供下降，機體代償性增加心排血量，血管內皮細胞黏附分子表達上調，觸發炎癥反應形成血栓，從而發生腦卒中[38]。一項社區動脈粥樣硬化風險研究證實，均存在貧血的情況下，CKD患者腦卒中的發生風險比非CKD患者高，且CKD和貧血對腦卒中發生風險具有交互作用[39]。為預防腦卒中的發生，CKD患者應盡早重視貧血并給予治療，但過度治療貧血反而會增加腦卒中的發生風險。Mimura等[40]研究顯示，貧血糾正至血紅蛋白>130 g/L并未帶來心血管事件的額外獲益，過高的血紅蛋白水平反而增加心肌梗死、心力衰竭及腦卒中的發生風險。因此，在CKD患者的貧血治療過程中，需要根據患者具體情況確定目標血紅蛋白值，適時開始替代治療，同時避免過度糾正貧血，從而減少腦卒中的發生。

2.4礦物質和骨異常 礦物質和骨異常是CKD引起的常見嚴重并發癥之一，其病理生理學改變包括血鈣降低、血磷升高、維生素D減少、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)23增多、Klotho蛋白減少等，這些因素均可能導致CKD患者并發腦卒中。鈣通過與脂肪酸形成不溶性復合物，減少脂肪酸的吸收，降低血小板聚集和血漿總膽固醇水平，從而降低腦卒中的發生風險[41]。血鈣降低時，可能通過血小板聚集、血漿總膽固醇水平升高、血管收縮、血壓升高等途徑增加CKD患者腦卒中的發生風險。一項前瞻性隊列研究證實，鈣攝入量與腦卒中風險之間呈負相關[42]。

冠狀動脈鈣化在一般年輕人群中并不常見，但在年輕CKD患者中十分常見，其中高磷血癥是引起血管鈣化的關鍵因素。血磷升高造成的血管鈣化可能是導致CKD患者發生腦卒中的原因之一。高磷血癥可通過誘導血管平滑肌細胞向成骨樣細胞表型轉換、誘導血管平滑肌細胞凋亡、促進血管平滑肌細胞釋放基質囊泡的直接作用，以及通過促進FGF23等相關因子分泌的間接作用促進血管鈣化[43]。曾婷婷等[44]研究顯示，CKD患者血磷水平與動脈粥樣硬化發生率呈正相關，排除混雜因素后，高磷血癥仍是CKD患者發生動脈粥樣硬化的危險因素。

FGF23主要由骨細胞和成骨細胞分泌，對磷酸鹽和維生素D水平進行調節；Klotho蛋白通過防止細胞凋亡、抑制活性氧的產生和調節炎癥反應等途徑保護心血管系統；Klotho蛋白與FGF23結合成FGF23共同受體，從而形成FGF23-Klotho調節機制，在心血管疾病中發揮關鍵作用[45-46]。隨著腎功能的下降，FGF23的水平逐漸升高，Klotho蛋白水平逐漸下降，并通過FGF23-Klotho調節機制誘導血管內膜增生和纖維化程度加劇，加重動脈粥樣硬化，從而促使腦卒中的發生。有研究顯示，急性CIS患者FGF23水平顯著高于健康對照者，Klotho蛋白水平顯著低于健康對照者，FGF23為動脈粥樣硬化及急性CIS發生的危險因素，而Klotho蛋白則為動脈粥樣硬化及急性CIS發生的保護因素，兩者呈負相關[47]。

2.5氧化應激和慢性炎癥 在CKD過程中，過多活性氧積聚引起脂質過氧化，加劇炎癥反應，可能會促進CKD的進展。CKD患者早期即存在炎癥反應指標(白細胞介素-18、白細胞介素-6、高敏C反應蛋白)、過氧化指標(丙二醛、晚期氧化蛋白產物)增高及抗氧化指標(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶)減弱的表現，并隨著病情等級增加更加明顯[48]。氧化應激狀態可通過兩個方面促進動脈粥樣硬化：一方面直接損害細胞內脂質、蛋白質、核酸等大分子物質，從而影響其生物學效應的正常發揮；另一方面以活性氧及其氧化產物作為功能性信號分子，激活相應的信號通路，介導血管壁細胞發生改變，從而間接影響血管的正常結構和功能[49]。王龍等[50]研究顯示，在腦卒中高危人群中，隨著CIMT增厚及斑塊形成，炎癥反應指標氧化型低密度脂蛋白增加、超氧化物歧化酶減少，提示氧化應激與動脈粥樣硬化密切相關。慢性炎癥時，單核巨噬細胞、中性粒細胞被激活并釋放相關炎癥細胞因子，加速血管粥樣硬化。黃曉蕓等[51]研究發現，血漿炎癥細胞因子白細胞介素-6和脂蛋白磷脂酶A2是腦卒中發生的獨立危險因素。

2.6內皮功能紊亂 血管內皮細胞具有屏障作用、抗凝與促纖溶、調節血管張力、參與炎癥反應、調節血管平滑肌細胞的生長和增殖等生理功能，在維持血管穩態方面具有重要作用。腎功能下降時，其通過上調黏附分子、分泌趨化因子、增加白細胞黏附性、活化血小板、增強低密度脂蛋白氧化作用等機制引起血管內皮功能紊亂[52]。Chen等[53]的研究顯示，CKD患者的不對稱二甲基精氨酸、L-精氨酸、可溶性血管細胞黏附分子-1、可溶性E-選擇素等血液內皮生物標志物水平均顯著高于非CKD患者。內皮細胞不僅存在于腎臟的微血管，也存在于全身血管。目前血管內皮損傷同時導致CKD和腦卒中的具體機制尚未明確，可能是內皮細胞受損導致脂蛋白進入皮下，形成過氧化低密度脂蛋白，產生炎癥反應，從而導致動脈粥樣硬化。有研究報道，血管內皮生長因子Rs3025039 T位點多態性可增加腦卒中的發生風險[54]。

3 CKD患者并發腦卒中的透析相關危險因素

隨著透析技術的提高，患者的生存期不斷延長，但透析治療引起的各種并發癥導致患者的病死率仍居高不下。腦卒中是導致透析患者心血管死亡事件的首位原因[55]。除了傳統和非傳統的危險因素外，透析相關的一系列危險因素(如腦灌注不足、動脈僵硬度增高、血壓變異性增大以及透析方式)也促進了腦卒中的發生。

透析患者因出現一過性腦血流量下降而導致短暫性腦昏迷，并隨著時間的推移逐漸累積而形成缺血性腦白質病變，從而導致腦卒中。一項前瞻性隊列研究顯示，在透析治療期間，腦動脈平均流速顯著下降，且與12個月隨訪時腦磁共振成像白質高信號負荷的增加相關[56]。透析患者常存在自主神經功能失調，表現為壓力感受器敏感性降低，因此不能耐受透析超濾期間的急性血壓下降。已有研究證實，較大的血壓變異性會增加CKD患者發生出血性腦卒中的風險[57]。血壓變異性大的原因包括動脈僵硬，臨床常用脈搏波傳導速度評估動脈僵硬度。有研究顯示，48 h動態脈搏波傳導速度是包含腦卒中在內的復合心血管結局預測指標[58]。就透析方式而言，血液透析患者發生腦卒中的風險比腹膜透析患者高。一項薈萃分析顯示，腹膜透析患者發生出血性腦卒中的風險較血液透析患者降低22%[59]。分析該差異的原因可能與血液透析導致的血流動力學不穩定、血壓控制不佳及使用抗凝治療等因素相關，而腹膜透析患者采用含糖透析液，不需要抗凝治療，可以較好地控制血壓。目前透析開始的最佳時機尚有爭議，建議根據患者的eGFR及臨床癥狀綜合評估選擇開始透析的時機及合適的透析方式，以減少腦卒中的發生。

4 小 結

CKD患者是發生腦卒中的高危人群。由傳統危險因素造成的疾病負擔仍占主導地位，對此類危險因素的預防仍是臨床工作中的重點；除了傳統的危險因素、非傳統危險因素，與透析相關的危險因素也逐漸被人們認識，但具體機制尚未明確，有待大規模研究進一步驗證。目前預防CKD患者并發腦卒中的相關防治指南尚未完善，因此，充分認識CKD患者并發腦卒中的相關危險因素，從患者具體情況分析，有針對性地制訂預防措施并進行干預，有望降低CKD患者腦卒中的發生率、傷殘率，減輕CKD造成的社會經濟負擔。