從治未病角度探討中西醫治療動脈粥樣硬化與卒中預防

李雙利，朱燕，樊飛燕，衛宇帆，郭迎樹，張運克

(1.河南中醫藥大學第一臨床醫學院，河南 鄭州 450046；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450099；3.河南中醫藥大學康復醫學院，河南 鄭州 450008)

中風是導致全球居民死亡的第二大原因和致殘的第三大原因[1]，腦卒中可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中[2]，且缺血性卒中發病率大于出血性中風[3]?！吨袊X卒中防治報告2019》指出我國總體卒中終生發病風險為39.9%,位居全球首位[4]。年齡是動脈粥樣硬化性疾病和腦卒中發病的重要因素，第七次全國人口普查數據表明[5-6]我國人口老齡化問題日漸突出，卒中的發病率將會逐年提升。動脈粥樣硬化是中風的重要病變基礎，重視對動脈粥樣硬化的治療對于減少卒中發病率有非常重要的意義。

1 動脈粥樣硬化是腦卒中的重要危險因素

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一種圍繞血管壁脂質積聚的亞急性免疫介導的炎癥，由多種危險因素引起，包括高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙，以及許多其他外源性和遺傳因素，如遺傳、衰老、性別等[7]。血液動力學應力，即湍流，可引起動脈粥樣硬化易發區域(動脈分叉)內皮細胞的激活。其形成的病理生理學基礎是脂質沉積、內皮功能障礙、炎癥和平滑肌細胞(SMC)增殖的復雜相互作用，主要表現為大、中動脈壁上的脂質沉積甚至是動脈粥樣硬化斑塊的形成。動脈粥樣硬化斑塊是AS的標志性病變。AS的致病事件與內皮功能障礙和激活、單核/巨噬細胞黏附、激活和遷移、局部氧化應激、脂質沉積、細胞外基質(ECM)合成、平滑肌細胞(SMC)遷移和增殖以及斑塊新生血管相關。新生毛細血管的不完全成熟和脆弱促進了斑塊內出血，這可能導致斑塊不穩定和破裂從而引起血栓事件[8]。

頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)作為動脈粥樣硬化在頸動脈處的表現，是以頸動脈血管壁出現粥樣沉積物，致使管壁增厚、管腔狹窄、血管彈性降低為特征的一類疾病，包括頸動脈內膜增厚及粥樣斑塊，嚴重者可導致動脈狹窄或閉塞[9]。頸動脈供血區域缺血是頸動脈粥樣硬化性疾病出現癥狀的主要機制。一過性缺血表現為短暫性腦缺血發作，持久性缺血則表現為急性腦梗死[10]。粥樣硬化斑塊中脂質及結締組織的含量決定斑塊的穩定性及是否易導致急性缺血事件的發生。

大多數中風是由于血流量減少而導致的缺血性中風，其余10%～40%的中風表現為出血性[11]。多數缺血性卒中是由于血栓栓塞導致動脈閉塞，常見的栓塞來源是大動脈動脈粥樣硬化和心臟病，而動脈粥樣硬化斑塊的最常見的位置是頸內動脈和顱內動脈，即動脈粥樣硬化是腦卒中的重要危險因素[12-14]。隨著人口老齡化的發展、飲食結構變化以及電子產品的衍生導致居民不健康生活方式的流行，動脈粥樣硬化危險因素普遍暴露。

《中國腦卒中防治報告2019》指出卒中也是一種可防可控的疾病,早期篩查、積極干預效果顯著[4]。因此，做好關于動脈粥樣硬化方面的普查和預防工作，加強頸動脈粥樣硬化的管理對腦卒中防治至顯得尤為重要。

2 治未病思想與卒中預防的關系

治未病，即未病先防，是指在未病之前，采取各種措施，做好預防工作，防止疾病發生。中醫雖無中風預防相關學說，但有“中風先兆”之說，劉河間(劉完素)及張三錫等強調“中風癥, 必有先兆”，王清任、張錫純等亦列舉過很多中風先兆，提示若出現眩暈、手麻等先兆癥狀，應注意中風危險因素的提前預防[15]。中醫“治未病”思想最早可追溯到《黃帝內經》, 如《素問·四氣調神大論》曰:“是故圣人不治已病治未病, 不治已亂治未亂”,《靈樞·逆順》言:“上工刺其未生者……上工治未病, 不治已病”，《丹溪心法》中曰：“與其救療于有疾之后，不若攝養于無疾之先”，亦強調了預防調攝重于發病以后的救治。經過歷代醫家發展，治未病思想逐漸成熟，現在很多中醫院也開設了治未病科或者是將體檢中心更名為治未病中心。

中醫學并無“動脈粥樣硬化”的病名，但根據其臨床表現，可以歸為“眩暈”“頭痛”“癡呆”“健忘”“中風”等范疇。中醫認為，本病為本虛標實之證，本虛是五臟氣血陰陽虧虛,標實則涉及毒、瘀、痰、濕、熱、伏邪、濁。痰濁、瘀血、毒邪(熱毒)阻滯損傷脈絡，日久脈絡瘀阻，是其發生的病機。本病發病人群多為中老年人，《素問·陰陽應象大論》曰：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣”，腎氣不足，無以充養五臟，無以運行血液，日久成瘀；加之經常熬夜，傷及腎陰，肝腎同源，日久導致肝腎陰虛，耗氣傷津，血脈不行?，F代人飲食不節，脾胃運化失司，不能泌別清濁，膏脂沉積，無法轉化排泄，日久成瘀，痰瘀互結，壅滯脈絡，發為本病?！鹅`樞·刺節真邪論》云：“真氣者，所受于天，與谷氣并而充身者也”，若腎氣不足加之脾胃生化乏源或升清化濁功能失調，必將導致機體正氣不足，疾病而至。

結合卒中防治工程，治未病即從一開始積極調控腦卒中的危險因素，在調控血壓、血脂、血糖等危險因素的同時注意對于體檢發現有動脈粥樣硬化的人群，尤其是有頸動脈斑塊患者，及時干預，從中西醫結合角度預防和減少腦卒中的發病。

3 動脈粥樣硬化(AS)的西醫治療

動脈粥樣硬化性疾病的治療目的在于防止病變發展并爭取逆轉、改善癥狀和降低缺血性腦卒中風險。血脂異常是動脈粥樣硬化發生發展最重要的危險因素之一，也是卒中重要的獨立危險因素。動脈粥樣硬化的前期主要對高危人群進行治療，以防止將來出現并發癥?；局委熱槍筛淖兊奈ｋU因素，如高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖等，某些引起頸動脈明顯狹窄的鈣化斑塊不能通過藥物治療消退，只能通過頸動脈內膜切除術或頸動脈支架置入術進行機械干預來達到防病治病目的[16-17]。

3.1 他汀類藥物治療動脈粥樣硬化

目前，預防心血管疾病的發生，治療動脈粥樣硬化的藥物主要集中在控制血脂的藥物(如他汀類藥物)上。他汀類藥物已被證明可以降脂穩定斑塊、改善血管張力、抗炎、抗血小板聚集、減輕氧化應激反應等，同時顯著降低心血管疾病的發病率和死亡率[18]，且基線風險越高，患者獲益越多[19]。一項對個別患者數據的前瞻性薈萃分析得出結論，他汀類藥物可以安全地將主要冠狀動脈事件、冠狀動脈再血管化和中風的5年發病率降低約20%(每降低膽固醇1 mmol/L)[20-21]。但這些藥物不能顯著降低該疾病的發病率，盡管接受了長期的他汀類藥物治療，但只有大約四分之一(26.8%)的患者達到了他們的目標低密度脂蛋白(LDL-C)水平[22]。若要進一步降低低密度脂蛋白，需要在他汀類藥物治療患者中使用PCSK9抑制劑和依折麥布作為有價值的附加療法[23]。并且，許多患者對他汀類藥物有耐藥性或不耐受，如長期口服易引起橫紋肌溶解、泌尿系疾病等不良反應而無法耐受完整劑量的他汀類藥物[24-25]，因此不能單獨使用他汀類藥物治療。David等[26]使用模擬模型比較了3種一級預防用他汀類藥物的處方方法，得出結論：關于擴大他汀類藥物用于一級預防的指南預計將治療更多的人，挽救更多的生命，但個人是否受益于長期使用他汀類藥物進行一級預防，更多地取決于與藥物負擔相關的不良作用，而不是他們的心血管風險程度。研究證實聯合依折麥布能更好實現降脂目標，使斑塊消退更明顯，但這無疑又增了患者治療成本[27]。此外，單獨使用他汀類藥物僅能降低30%的冠狀動脈事件發生率。因此，許多對他汀類藥物無反應的患者需要其他非他汀類藥物治療。

混凝土襯砌初凝后可拆模，拆模時應先以堅硬物敲擊背面，待模板松動后再考慮進行拆膜。拆模完工后的6～18 h內，應及時養護，養護期宜為14～28 d。

3.2 非他汀類藥物治療動脈粥樣硬化

依折麥布是一種非他汀類調脂藥物，是第一種也是唯一一種選擇性抑制腸道膽固醇吸收的藥物;是一種安全、耐受性好、有效的低密度脂蛋白膽固醇降解劑，可以通過抑制膽固醇吸收來降低血脂水平，降低非致命性心臟病發作和非致命性中風的風險。但相關薈萃研究表明[28],它對臨床致命性終點幾乎沒有影響或沒有影響。首個隨機對照試驗證明依折麥布降低LDL-C治療，可預防年齡≥75歲老年人低密度脂蛋白升高患者的心血管事件，但其納入了入組前曾發生過卒中的患者，沒有證明單獨使用依折麥布治療腦血管事件的有效性[29]。

使用P2Y12抑制劑的強化抗血小板治療已被證明在穩定斑塊侵蝕方面有效[30-31]。目前臨床常用的P2Y12抑制劑有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛。但臨床上較多病人對氯吡格雷療效差，進行基因檢測一般為慢代謝型。替格瑞洛一般起效快，不受個體基因差異影響，但價格昂貴。

PCSK9抑制劑是一種單克隆抗體，可抑制前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶 9(PCSK9)加快膽固醇清除，降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平[32]。研究表明[33-34],在他汀類藥物治療的背景下用依洛尤單抗抑制PCSK9可將LDL膽固醇水平降低至中位數30 mg/dL(0.78 mmol/L)，并降低動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險甚至導致動脈粥樣硬化消退。雖然近幾年以依洛優單抗為代表的PCSK9抑制劑在治療家族性高膽固醇血癥、降低LDL-C水平方面療效確切[35-36]，但需要專業人員進行皮下注射，且需要聯合用藥，雖效果明顯，成本較高，且會發生神經認知事件等不良反應[37]。

盡管抗炎治療可能是有效治療AS的保證，但迄今為止，只有少數方法成功用于心血管疾病。對此的一種解釋可能是，全身使用強效抗炎藥物常常會產生嚴重的副作用，導致免疫反應失衡或抑制。靶向局部傳遞和積累更有希望，因為它可以在正確的時間將藥物運輸到“正確的”斑塊[38]。Flores等人[39-40]通過應用納米藥物來促進動脈粥樣硬化炎癥解決和組織修復，揭示了納米顆粒是具有預防動脈粥樣硬化性心血管疾病潛力的治療新策略，但未應用于臨床。

4 治療動脈粥樣硬化常用中藥類型

在中國,中草藥(CHM)長期以來一直用于治療動脈粥樣硬化的并發癥,如心絞痛、心肌梗死和中風,效果明顯。中醫藥通過多重機制治療動脈粥樣硬化療效確切，副作用少，因此，越來越得到人們認可。若能利用中醫藥優勢，在血脂升高或動脈斑塊剛形成之時開始干預治療，利用中藥減毒增效優勢減輕西藥副作用，長期服用可預防頸動脈及全身動脈硬化，有良好效果。常用中藥類型如下。

4.1 活血類藥物

狄培琰等[41]通過對治療動脈粥樣硬化的中藥處方進行中藥頻次分析發現，治療動脈粥樣硬化的高頻藥物中多以活血化瘀中藥以及補虛藥使用最多。潘楊等[42]總結其機制主要表現在調節血脂、保護內皮功能、抑制炎癥反應等方面。楊靜等[43]總結了益氣活血化痰中藥在腦梗死合并CAS、高血壓合并CAS、冠心病、下肢動脈硬化閉塞癥等治療的研究，證實益氣活血化痰類中藥聯合西藥治療，療效大多優于西藥他汀類單獨治療及中藥單獨治療，且其副作用較少，安全性較高。國醫大師朱良春治療頸動脈粥樣硬化時注重痰瘀同治,除常用的健脾祛瘀化痰的草木類藥物以外,可適當加入搜風通絡之力較強的蟲類藥物,加強祛瘀通絡之力，在臨床收到良好效果[44]。

4.2 健脾類藥物

裴宇鵬等[45]從中醫治未病角度提出了“痰瘀論治、健脾為要”的治法新理論體系，亦值得參考。遠佳瑤等[46]著眼病變早期,認為脾不散精是始動環節,陳氣是病理產物和致病因素,陳氣聚而不散,損傷血脈形成脈積，治療上強調早期干預是延緩或逆轉病情進展的關鍵,健脾除陳為基本治則，痰瘀同治應貫穿全程，闡釋糖尿病早期動脈粥樣硬化的中醫理論內涵和防治新思路。周學文[47]提出“以脾論治，內清外柔”治療AS的學術觀點，亦是治療血脂異常和AS的有效途徑。

4.3 化痰降濁類藥物

中醫認為水谷精微由清化濁，變生痰濁，留滯脈絡之中，凝聚成塊，是動脈粥樣硬化發生的重要因素。王劍[48]通過家兔模型證實瓜蔞薤白半夏湯可減輕動脈粥樣硬化病變。王紅松[49]研究證實半夏白術天麻湯對小鼠動脈粥樣硬化主動脈斑塊形成有一定的干預作用。半夏、天麻能夠延緩衰老，治療動脈粥樣硬化。

5 中藥抗動脈粥樣硬化的現代機制

中醫中藥對動脈粥樣硬化的治療具有獨特的優勢及特色，多通過化痰泄濁、活血化瘀、清熱解毒等治法進行治療。臨床常用的治療動脈粥樣硬化的單味中草藥，包括丹參、黃芪、山楂、澤瀉、當歸、大黃、川芎、決明子、何首烏、水蛭、半夏、紅花、赤芍等，這些藥物主要機制可能包括抗炎和抗氧化活性，抑制氧化應激，抗凋亡活性，激活NO信號通路，抑制膽固醇合成，增加糞便膽汁酸排泄并下調脂肪生成酶的產生，以及抑制平滑肌細胞的增殖和遷移等[8,50]，闡明了中藥在治療動脈硬化方面可以達到內外兼顧、穩斑防變的目的[51]。

5.1 從脂代謝角度改善動脈粥樣硬化

耿秀超[52]運用數據挖掘和網絡藥理學研究方法,探討中醫藥在血脂異常治療中的組成規律和作用機制,研究發現,核心藥組“山楂、澤瀉和決明子”的作用機制主要通過干預三羧酸(TCA)循環、脂質代謝、脂肪酸降解等調節血脂相關的關鍵信號通路而發揮調節血脂作用。決明子具有清肝明目、潤腸通便的功效，臨床亦經常用于降脂、抗動脈硬化治療。相關研究表明[53]決明子正丁醇提取物具有明顯的降血脂作用,能顯著降低高脂血癥小鼠血清總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)。近年來也發現皂苷類提取物具有明顯的降脂作用, 孫偉等[54]發現人參總皂苷作用機制可能與腸道菌群有關，馮彥[55]總結了柴胡及其類方通過抑制脂質吸收、減少合成、促進轉運和排泄等方式降低血脂，抗擊動脈粥樣硬化的作用。實驗表明[56]黃芪總皂苷、當歸揮發油對動脈粥樣硬化ApoE-/-小鼠的脂質代謝都有一定的干預調節作用。

5.2 從抗炎角度改善動脈粥樣硬化

邵靜等[57]通過實驗研究證實含有黃芪、葛根、半夏、水蛭等主要成分的自擬消溶穩斑方通過上調AMPK/SIRT1通路中AMPK磷酸化水平及SIRT1的表達,發揮其抑制斑塊炎癥反應,減少泡沫細胞及脂質沉積,保護血管內皮,穩定易損斑塊,延緩動脈粥樣硬化進展的作用。黃芪為常用的補氣藥,近年來有較多的研究[58-60]證明黃芪中的黃酮類成分有抗炎、清除自由基等藥理作用。

5.3 從血管內皮和血流動力學角度改善動脈粥樣硬化

管壁增厚、管腔狹窄、血管彈性降低為AS的重要特征。研究顯示[61]陳皮、半夏能夠有效抑制動脈血管內膜增厚，且隨著劑量的增加抑制逐漸增強，動脈血管內膜增厚的程度逐漸減輕。中藥復方可以通過改善血管內皮功能修復血管剪切力來改善動脈粥樣硬化[62]：當歸補血湯見于李東垣的《內外傷辨惑論》，有活血益氣之功效，能顯著促進內皮細胞功能，保護受損的血管內皮細胞[63-64]。通竅活血湯是清代醫家王清任的名方之一，有研究表明[65]加味通竅活血湯不但能顯著改善患者椎動脈和基底動脈血流速度，還能改善血流量和管壁剪切力等較為客觀反映血管情況的血流參數，以此可以延緩動脈粥樣硬化發展。

5.4 信號通路研究

隨著網絡藥理學研究的興起，可以通過數據更加直觀地表明一些中藥復方與AS的關聯性，印證了中藥治療AS是多成分、多靶點、多途徑相互作用的結果。狄培琰等[41]通過數據挖掘分析得出常用治療AS的藥對及用藥規律，通過分析核心藥對紅花-桃仁-當歸得出結論，其活性成分主要通過干擾SRC、JUN、CASP3、MAOA等靶點及調節細胞凋亡、血小板聚集(堵塞形成)、神經元受體、炎癥相關信號通路等來治療動脈粥樣硬化。一項關于黃連解毒湯治療AS的潛在分子機制研究發現[66]其活性成分主要涉及到核糖體通路、病毒致癌通路、參與細胞周期通路、雌激素信號通路等干預AS形成。張盟等[67]通過對四物湯的研究亦證實了中藥治療AS多靶點的存在。趙國梁等[68]通過對補陽還五湯的研究證實其主要通過紅花、黃芪所含有的3個關鍵成分槲皮素、木犀草素和山柰酚，以及Toll樣受體信號通路、NF-κB信號通路、T細胞受體信號通路發揮抗炎癥反應機制,達到抗動脈粥樣硬化的作用。

綜上，中醫藥治療動脈硬化療效確切，現代機制研究正在穩步向前，從中醫未病先防角度做好動脈粥樣硬化的治療，對于預防卒中發病真實可行，中醫彌補了西醫治療動脈粥樣硬化作用單一的缺點，能夠從整體出發，辨證論治，全身調節，值得推廣。

6 關于卒中預防的建議

6.1 做好卒中篩查及卒中教育工作

雖然近年關于卒中防治的知識不斷普及，但社區人群對卒中的辨別能力和急救意識仍然有待提高，患者及家屬不能夠在發病之初及時識別，導致延誤病情[69]。如果能在時間窗內采取及時有效的溶栓治療,可明顯降低神經功能的受損程度,改善患者的預后。

卒中篩查調查是預防卒中的重要策略。做好卒中篩查及卒中教育工作，能提高居民對卒中的警覺意識，減少院前延誤時間，爭取更多救治時間。一項關于上海某地區腦卒中患者的調查研究表明[70]，做過卒中篩查工作的急性缺血性卒中患者與未做過篩查的患者相比，有較輕的發病情況、較短的 DNT和較長的存活壽命。在中國37個城市的62 家醫院進行的一項研究中院前延誤的中位時間為15 h[71]。我國西部城市的一項研究表明[72]，只有17%的中風患者知道中風的初始癥狀，只有19%使用緊急醫療服務，約33%的中風病例沒有被救護車醫生正確診斷。這些數據清楚地表明，迫切需要教育計劃來促進中風的早期識別和快速的醫療反應。

做好卒中教育，要提高對輕型卒中或不典型卒中的識別能力，有研究表明[73]卒中教育對中風急救有意義。第七次中國人口普查顯示[5-6]，人口老齡化問題日益突出，眾所周知，中風風險隨著年齡的增長而增加，影響老年人群危及生命的事件數量最多。預計未來幾十年的預期壽命會更長，加強老年人口對卒中常識的普及刻不容緩。鑒于老年人信息閉塞、不會上網等特點，可以通過電視公益廣告、社區宣傳標語、社區健康知識有獎競答活動、社區志愿者上門服務等措施提高老年人卒中防范意識，提高對中風癥狀和危險因素的認識，識別中風后必將動脈粥樣硬化須立即采取的行動。

6.2 將動脈粥樣硬化篩查納入卒中預防體系

技術的進步使得動脈粥樣硬化斑塊的成像、獲取和局部治療成為可能。目前評估頸動脈病變的技術主要有超聲、計算機斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)。對于頸動脈粥樣硬化的篩查應用最為廣泛且便捷的是頸動脈超聲檢查，能夠識別頸動脈斑塊大小、數量、有無狹窄及斑塊性質。若能前瞻性地將有頸動脈斑塊的人群特別是發現易損斑塊的人群，納為卒中預防對象，提高對AS的認識，通過降脂治療使易損斑塊逆轉并降低主要不良腦血管事件的發生風險，從一開始預防缺血性腦卒中的發生，或者是對這些重點人群著重進行卒中相關知識的普及和培訓，在卒中識別和預防上面將會大大提高效率，減輕后遺癥，將會對我國卒中建設工作帶來不小的幫助，同時也能減輕醫保負擔。

6.3 日常做好卒中預防

首先要重視危險因素預防調控，高血壓、糖尿病、血脂異常、超重和肥胖、缺乏鍛煉、飲食和營養等是心腦血管疾病的主要危險因素[74-75]，針對有基礎病的高危人群及有家族史的老年人，應定期體檢，查頸動脈彩超了解有無內膜增厚或斑塊形成，早發現早治療，對卒中防治有較為深遠的意義。其次，可以依據中醫藥食同源理論，日常氣血虧虛可進食山藥紅棗粥等，陰虛可用麥冬、枸杞泡茶，血虛、怕冷可食用當歸生姜羊肉湯等調理機體功能，預防疾病發生的目的。再者，中老年人日?；顒涌蛇x擇太極拳、太極劍、太極扇、八段錦、五禽戲等傳統運動;晚上可選擇中藥泡足療法,促進血液循環、緩解下肢動脈硬化癥狀?，F代人生活節奏較快，對于有頸動脈粥樣硬化的人群或血脂高的人群，可通過專業中醫師開具中藥處方、日常采用中藥代茶飲的方法延緩動脈粥樣硬化進展，不拘于時間、地點，皆可服用，較傳統的煎藥方式更容易被大眾所接受和推廣。

本文通過中醫治未病思維模式，對中西醫結合新模式推動卒中建設的完善、卒中預防工作進行探討，中醫彌補了西醫治療腦卒中、動脈粥樣硬化作用單一的缺點，能夠從整體出發，辨證論治，全身調節，希望對我國卒中預防事業及其他動脈粥樣硬化性疾病的預防提供新思路。