基于內臟高敏論針刺治療功能性消化不良的機制研究概況

孫章胤，畢宇峰，謝思睿，紀昌春

(1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046；2.陜西省中醫醫院，陜西 西安 710003)

紀昌春(1984-)，男，博士，副主任醫師，碩士研究生導師，研究方向：針灸臨床療效及循證評價研究。

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是一種常見的功能性胃腸疾病，臨床以上腹疼痛和餐后早飽、噯氣為典型癥狀[1]。研究顯示，FD的發病率在10%～20%[2]，因其反復發作的胃腸癥狀和伴隨的情緒障礙嚴重損害患者生活質量和工作[3]。

FD發病機制是復雜的、多因素的，目前研究證實FD患者胃腸道癥狀和上腹疼痛的嚴重程度與內臟高敏感性呈現正相關的關系[4-5]。而內臟高敏感性是FD重要發病機制之一[6]，故調節內臟高敏感性是治療FD上述癥狀的重要靶點。當前調節內臟高敏感性以止痙、鎮痛藥為主，藥物的治療主要用于緩解疼痛癥狀，并不對該病具有特效作用[7]。而最近一些研究表明，針灸不僅在降低FD患者內臟高敏感性方面效果理想[8]，副作用較傳統止痙、鎮痛類藥物少[9]、能明顯改善患者生活質量[10]，而且在循證醫學的臨床實踐方面證實具有療效穩定和安全系數較高的優點[11-12]。此外，基礎研究也證實針刺可以減輕大鼠內臟高敏感性[13-14]。因此針灸療法可廣泛應用于調節功能性胃腸病患者內臟高敏感性，但其潛在機制需要進一步闡述。

內臟高敏感性是指腸道對不同刺激引起的疼痛的感知增加，是功能性胃腸道疾病患者的一種特有反應[15]。針刺調節內臟高敏感性與外周、中樞神經和胃腸神經化學物質，包括神經遞質、神經肽和細胞因子，以及不同的信號通路密切相關[16]。因此，本文從外周、中樞神經系統和腸神經系統以及其他胃腸道血清指標等方面闡述針刺治療FD內臟高敏感性的機制，以期引導進一步完善針刺調節內臟高敏感性進而有效治療FD的研究。

1 針刺調節外周神經系統機制

內臟疼痛的神經轉導通路主要分為外周通路和中樞通路，目前對針刺治療胃腸道內臟疼痛的神經系統機制的研究主要集中在這些傳導通路的調控上[17]。針刺緩解胃腸道內臟疼痛的外周神經學機制的研究主要涉及神經遞質、多肽和細胞因子以及受體，從而使得內臟高敏感性減弱[18]，進一步達到緩解FD臨床癥狀的目的。

1.1 5-羥色胺(5-HT)

5-HT及其受體廣泛存在于胃腸道肌腸神經叢中，是調節消化道功能的重要神經遞質，與機體內臟敏感性密切相關[19]。如范建超等[20]研究針刺足三里穴對FD型大鼠內臟高敏感性和精神狀態的影響，研究組予以針刺大鼠足三里穴，模型組不予治療，觀察干預14 d后研究組的大鼠脊髓5-HT水平精神狀態，結果發現研究組FD大鼠脊髓5-HT水平降低且OFT距離延長，提示針刺足三里穴可降低5-HT水平從而調節內臟高敏感性并且能有效改善大鼠焦慮狀態。因此可知，針刺可對5-HT水平進行調控進而調節機體內臟高敏感性。又如蘆秦梅等[21]探索了雙歧桿菌聯合胃腸安丸與針刺對兒童功能性胃腸病患者MOT、5-HT的影響，其中對照組使用雙歧桿菌聯合胃腸安丸，治療組在上述干預方式基礎上聯合針刺治療，結果顯示研究組的血清MOT、5-HT含量明顯增加，表明針刺可加強調節5-HT水平，從而有效緩解FD患者的內臟高敏感性。綜上，針刺可以通過調節5-HT水平緩解患者內臟高敏感性的。

1.2 蛋白酶活化受體(PAR)和瞬時受體電位香草素1受體(TRPV1)

PRA和TRPV1受體是一種非選擇性陽離子通道，它整合了外周和脊髓水平的傷害性刺激，在軀體和內臟疼痛的處理過程中起著重要作用[22-23]。在病理條件下TRPV1的表達增加依賴于PAR2的激活[24]，而PAR2受體激活引起的內臟高敏感性部分是由TRPV1受體介導的[25]。因此，阻斷或抑制PAR或TRPV1受體可能是控制內臟高敏感性的另一有效途徑[26]。如HAN等[27]探討電針對FD型大鼠內臟高敏感性的影響，針刺組將對大鼠足三里、太沖穴進行針刺，在2周的干預后，發現針刺組降低了大鼠TRPV1、CGRP(降鈣素基因肽)、SP(P物質)的表達，認為針刺能夠通過PAR2、PKC通路調節TRPV1，減輕FD大鼠內臟高敏感性。此外，TRPV1可誘導神經肽CGRP和SP的釋放，而這些神經肽卻能夠增加內臟高敏感性進一步誘發FD腹痛和惡心等癥狀[28]?？傊?，針刺可以通過PAR和TRPV1受體進行調節內臟高敏感性。

2 針刺調節中樞神經(CNS)生物學機制

雖然胃腸道及其外在神經通路參與了胃腸功能的調節，但CNS是提供外部神經輸入的一個重要途徑，以更廣泛的方式提供了外部神經輸入，從而調節胃腸功能[29]。針刺對胃腸道的調節作用需要中樞神經系統多個水平的參與[30]，但在FD內臟高敏感性的方面主要涉及NMDA受體、CGRP 和P2X受體。

2.1 NMDA受體

NMDA受體是一種離子性谷氨酸受體[31]，其中NMDA受體的激活對于觸發中樞敏化至關重要[32]，而中樞敏化是內臟高敏感性變化的重要影響因素[33]?，F代研究側重于針刺胃之俞募配穴法對NMDA受體的影響。如王柳等[34]探討了電針胃之俞、募穴對FD型大鼠迷走神經背核NMDA及血清NO表達的影響，給予針刺干預7 d，結果顯示進行針刺的3組大鼠血清NO明顯降低，認為針刺能夠通過調節中央DMV區NMDAR受體的活性，從而調節血清NO的含量。胡夢潔等[35]研究針刺對FD大鼠海馬c-fos和NMDA受體亞基NR2A、NR2B和NR1的影響，給予針刺組電針連續治療7 d，結果顯示中脘+胃俞組c-fos、NR2A明顯升高，NR1及NR2B下降，認為針刺中脘、胃俞可以通過上調c-fos、NR2A，降低NMDA受體亞基NR1及NR2B，進而可促進胃腸運動和調節內臟敏感性。綜上，針刺胃之俞募穴可有效調控NMDA受體，從而起到調節內臟高敏反應的治療作用。

2.2 降鈣素基因相關肽(CGRP)

CGRP廣泛分布于人類外周神經系統和中樞神經系統的傷害性感受通路中，其受體也在疼痛通路中表達，因此與疼痛感覺緊密關[36-37]。如徐派的等[38]探究針刺對FD型大鼠VIP(血管活性肽)和CGRP水平的影響，對研究組大鼠予以針刺足三里、太沖穴，治療4周后發現研究組FD大鼠胃腸道中VIP、CGRP水平明顯降低，認為針刺通過降低大鼠腦腸肽中VIP、CGRP分泌水平調節FD內臟敏感性。此外，PAR2受體與CGRP、SP(P物質)關系密切，有研究表明多種外來刺激導致肥大細胞的激活和脫顆粒，釋放了大量的胰蛋白酶(TRY)，這些TRY反過來激活PAR2，引起神經元興奮，從而釋放傷害性神經遞質CGRP和SP，最終增加FD患者的內臟高敏感性[39]。如SHAH等[40]發現針刺參與了PAR2的激活引起CGRP的釋放，進而調節內臟高敏感性。如上所述，針刺可以通過降低中樞神經系統CGRP含量調節有效治療FD患者內臟高敏感性狀態。

2.3 P2X受體

研究發現P2X受體家族在內臟疼痛中發揮重要作用[41]。研究表明P2X受體參與外周和中樞神經系統內臟傷害感受信息的傳導和調節，并在感覺神經元中具有高度選擇性表達[42]。如LIU等[43]證實了針刺抑制外周TRPV1與P2X3受體的共同表達和間接相互作用有關，從而降低內臟高敏感性。LIU等[44]研究發現針刺上巨虛、天樞穴，可降低背根神經節中P2X2和P2X3受體的表達進而改善大鼠內臟高敏感性?？傊?，針刺可以通過一致P2X受體表達達到調節FD患者內臟高敏感性的治療目的。

3 針刺調節腸神經系統(ENS)

胃腸道敏感性的增加逐漸加劇了FD患者腹痛的程度[45]。因此，有必要尋求針刺調節胃腸神經系統進而調節內臟高敏感性的機制。研究表明針刺能夠刺激表面穴位會激活ENS，導致腦腸軸釋放不同水平的神經化學信號分子和神經遞質，如神經肽(NPY)、血管活性肽(VIP)、一氧化氮(NO)、生長抑素(SS)等，間接抑制腸道傷害性傳入神經激活的神經反應，并可誘導內臟疼痛或內臟高敏感性的減弱[46]。但目前研究有關針刺調節FD內臟高敏反應的ENS機制主要涉及VIP和SS。

3.1 血管活性肽(VIP)

腦腸道肽包含胃腸道激素和神經肽，在胃腸道系統和大腦之間的互動中起著重要作用，主要包含如SP和VIP等[47]。研究表明電針可降低結腸黏膜中SP和VIP的表達從而有效改善胃腸道癥狀[48]。VIP是胃腸道激素的一種，其分泌功能的紊亂增強了胃腸道對外來傳入刺激的敏感性[49]。如徐派的等[50]探究電針對FD肝郁脾虛型大鼠中樞及外周VIP及受體VPAC1的影響，其中針刺組予以針刺足三里、太沖穴，連續干預2周，發現電針組大鼠VIP及受體VPAC1明顯降低，認為針刺能通過調節VIP及受體VPAC1的水平，從而調節內臟敏感性。綜上，針刺能夠調節腸神經系統VIP水平進而緩解FD患者內臟高敏感性。

3.2 生長抑素(SS)

在腸道多肽中，SS與餐后上腹疼痛密切相關[51]，因此，針刺通過腸神經系統調節SS水平是緩解內臟高敏感性的一種重要途徑。如張銘銘等[52]研究電針對FD大鼠十二指腸組織中SS的影響，認為電針能夠有效降低大鼠十二指腸中SS水平。羅曉琴等[53]探究電針對FD大鼠血清胃泌素(GAS)和SS表達的影響，經過實驗觀察，發現電針可使FD大鼠GAS水平升高和SS含量顯著下降，認為電針通過調節GAS和SS水平治療FD胃腸癥狀，進而緩解內臟敏感性?？傊?，針刺可抑制SS含量，進一步對FD患者內臟高敏感性的調節。

4 針刺對其他血清指標的調節

研究表明FD患者內臟高敏感性與其血清Ghrelin(胃促生長素)含量關系密切[54]，因此調節血清Ghrelin的分泌水平是調節內臟高敏感性的重要靶點。TANG 等[55]觀察針刺上調FD型大鼠的Ghrelin水平的機理，經過持續4周的治療后，經行半胱氨酸和肌凝蛋白染色發現針刺治療可顯著減輕FD大鼠的病理改變，尤其在針刺治療的基礎上給予mTOR(蘇氨酸蛋白激酶)激動劑和抑制劑分別可導致病變的加重和減輕，認為針刺可通過AMPK、TSC2、Rheb等信號通路介導的mTOR抑制作用調節大鼠血清Ghrelin含量，進而調節FD模型大鼠內臟敏感性。此外，針刺頻率對血清胃動素(motilin)、胃促生長素(Ghrelin)也有影響，從而調節內臟超敏反應。如洪壽海等[56]探究不同頻率針刺對FD亞型上腹痛綜合征(EPS)的療效及血清motilin、Ghrelin的影響，將114例EPS患者隨機分為每分鐘提插針刺60次、120次及180次3組治療，結果表明后兩組的血清motilin、Ghrelin含量調節明顯高于60次組，且對EPS上腹疼痛緩解更加明顯，并認為可能與血清motilin、Ghrelin的有效調節有關?？傊?，針刺能夠有效調節血清Ghrelin、motilin水平，進而控制FD患者內臟高敏感性。綜上，針刺能夠有效控制血清Ghrelin、motilin水平，從而對FD患者內臟高敏感性進行調節。

5 討論

FD是臨床常見的功能性胃腸病，但其反復發作的上腹疼痛和胃腸道癥狀，嚴重影響了患者工作和生活，因此尋求該病的靶點治療至關重要。針灸療法現已用于多種消化道疾病的診治并取得較好療效，尤其針對FD重要發病機制之一的內臟高敏感性具有較新穎的科學研究。因此，臨床可將內臟高敏感性作為FD患者腹部疼痛的重要靶點予以針刺治療，這將有助于提高診療效率。綜上所述，針對FD患者的內臟高敏感性這一靶點，針刺將通過對外周神經系統、中樞神經系統和腸神經系統以及其它血清的作用調節FD內臟敏感性，進而達到高效治療該病的目的。其中在外周神經系統重點探討了針刺神經遞質5H-T和PAR、TRPV1受體對內臟高敏感性的調節作用；在中樞神經系統詳細探究了針刺對 NMDA受體、CGRP、P2X受體的調控，從而調節FD患者內臟敏感性，進而達到治療FD的目的；在腸神經系統側重闡述了針刺對VIP和SS的調節，從而調節FD中內臟高敏感性的狀態；在其它血清指標方面側重于針刺對血清motilin、Ghrelin的調控以調節內臟高敏感性。

針刺能夠調節FD患者內臟敏感性的療效確切。但目前尚且存在以下問題需要進一步探討：①該研究側重于FD的一個主要治療靶點，單一的靶點不足以完整認識針刺調節內臟高敏感性的全部機制，尚且需要與胃腸動力不足和腦腸軸等方面加以聯系，以豐富研究知識元，保持針刺治療的穩定療效；②雖然目前對針刺調節FD患者內臟敏感性的研究從4個方面闡述，但每個角度研究不夠全面，如在外周神經系統尚無涉及NKI受體和神經生長因子(NGF)的研究等，因此需要進一步深入探討其它神經遞質、受體以及通路對內臟高敏感性的調節作用?？傊嗅t針灸調節FD內臟敏感性已取得較大進展，但還需要對針刺治療內臟高敏感性做進一步的研究，以完善針刺對內臟高敏感性調節作用的全面認識。