功能性二尖瓣關閉不全手術治療策略的研究進展

希爾艾力·鐵木爾尼亞孜、徐飛綜述，鳳瑋審校

功能性二尖瓣關閉不全（FMR），又稱繼發性二尖瓣關閉不全，是一種常見的二尖瓣功能障礙性疾病。根據其病因，可分為缺血性FMR 和非缺血性FMR；也可以分為房性FMR 和室性FMR。既往報道，心肌梗死后FMR 的發生率可高達21%[1]，接受冠狀動脈旁路移植術（CABG）的患者中約28%存在不同程度的FMR，其中2.7%反流量在中度及以上[2]，而在主動脈瓣疾病接受主動脈瓣置換術的患者中高達75%存在不同程度的FMR[3]。

FMR 不存在瓣葉、腱索及乳頭肌等的器質性病變，在糾正病因后有些患者二尖瓣反流量有望得到改善甚至消失，因此其治療與器質性二尖瓣病變有所不同。在糾正FMR 的病因時是否同期行二尖瓣手術，要綜合考慮病因、反流量大小、房室擴大程度和患者本身條件等因素。一般認為，輕度FMR 會隨著病因的糾正得到改善，無需手術干預；而重度FMR 存在不改善甚至惡化、加重心力衰竭等風險，因此指南推薦在進行CABG 或者主動脈瓣手術的同時行二尖瓣的手術干預[4]。至于中度FMR，根據病因的不同，治療策略上目前存在著一定的爭議。本文將回顧近年來與FMR 手術策略相關的研究進展，總結與探討不同手術治療策略在適應證及臨床結果上的差異。

1 不同手術治療策略

1.1 二尖瓣瓣環成形術

二尖瓣瓣環成形術是二尖瓣成形術中最為常用的一種方式[也有文獻定義為限制性二尖瓣瓣環成形術（restrictive mitral annuloplasty，RMA）]。如前所述，FMR 相較于器質性二尖瓣病變存在其特殊性：房室擴大引起的二尖瓣瓣環擴張繼而導致瓣葉對合面積不夠是引起FMR 最常見且主要的原因。因此，對于此類患者進行RMA 是一種針對病因的較為直接的處理方式，且技術固定、產品（成形環/帶）成熟，也是很多外科醫生的優先選擇。

缺血性FMR 的治療策略一直以來備受關注。對于重度缺血性FMR的患者，CTSN試驗結果顯示[5]，與二尖瓣置換相比，接受RMA 的患者二尖瓣反流復發率、心力衰竭相關不良事件發生率及心血管疾病導致的再住院率更高。因此，對于重度缺血性FMR 的患者，指南推薦在CABG 時同期行二尖瓣置換術[4]。對中度缺血性FMR 的治療，有臨床研究證實CABG+RMA 較單純CABG 能更有效地改善患者心功能，并且可以減少反流復發，兩種手術方式在患者生存率上無明顯差異[6]。而CTSN 試驗在中度缺血性FMR 的人群中發現，與單純CABG 相比，雖然CABG+RMA 可以更好地改善二尖瓣反流，但后者未能帶來生存獲益，反而增加了神經系統并發癥及室上性心律失常的發生率[7]。因此，中度缺血性FMR 的治療尚無統一的標準。

主動脈瓣病變是引起FMR 的另一個常見病因。如前所述，對于接受主動脈瓣手術且合并重度FMR的患者，指南推薦同期進行二尖瓣手術（成形術或置換術）[8]。然而，對于中度FMR 目前存在爭議。Kowalówka 等[9]的Meta 分析報道，對于主動脈瓣狹窄合并中度FMR 的患者，若不存在術后反流惡化風險（如持續性心房顫動、左心房嚴重擴大、肺動脈高壓等），行單純主動脈瓣置換術是合理的。在既往研究中，我們也對合并中度FMR 的患者回顧性比較了單純主動脈瓣置換術與主動脈瓣置換術同期行RMA 術后近、中期臨床結果，發現兩者結果相似[10]。關于這部分患者手術治療方式的選擇，目前相關研究證據有限，主動脈瓣置換術中同期行RMA 的效果有待進一步研究評價。

值得注意的是，與左心室病變引起的室性FMR不同，房性FMR 是由于左心房擴大引起的。研究顯示，單純RMA 療效在重度房性FMR 中比室性FMR更好、更持久[11]。而對于中度房性FMR 的治療，目前缺乏相關證據。

綜上所述，RMA 在不同類型的FMR 中雖然有效，但療效存在一定差異，往往單純進行RMA 在某些情況下可能不足以完全糾正FMR，應結合病因、超聲心動圖、術中情況等進行綜合評估，最終決定單純RMA 是否足夠。

1.2 乳頭肌聚攏術與乳頭肌重置術

單純RMA 術后二尖瓣反流復發率可達5%～30%[12-14]。這是由于不少患者不單純存在瓣環擴大，同時還存在因左心室擴大等導致的結構和功能改變，如腱索緊張、二尖瓣瓣葉栓系等，單純RMA不足以完全糾正后者。最新一項動物實驗發現，對于中度以上缺血性FMR 進行單純的RMA 雖然可以改善二尖瓣功能，但同時也會造成左心室力學方面的異常，因而認為治療上不應只關注于二尖瓣功能的糾正，更應該同時考慮到如何保護左心室的結構及力學功能等方面[15]。Sielicka 等[16]在中度缺血性FMR 動物模型中也發現單純RMA 會增加二尖瓣前葉張力，影響后葉運動，從而進一步引起病理性變化。因此，對于這部分患者，減少腱索及二尖瓣瓣葉張力非常重要。針對這些問題，近年來出現了如乳頭肌聚攏（papillary muscle approximation，PMA）、乳頭肌重置（papillary muscle relocation，PMR）等二尖瓣瓣下裝置修復技術。其中，PMA 通過縮短前外側和后內側乳頭肌之間距離，而PMR 通過縮短乳頭肌頭部與二尖瓣環之間的距離來減少腱索張力，最終都可以解決二尖瓣瓣葉栓系等問題。

日本學者關于這方面的研究較多。Yamaguchi等[17]經過回顧性比較14 例接受CABG+RMA 和8例CABG+RMA+瓣下裝置修復（包括PMA 和PMR等）的患者，發現后者更有利于持續改善二尖瓣瓣葉栓系等問題，尤其在改善患者長期預后方面存在益處。另一項研究通過傾向評分匹配分析發現，FMR 患者中，與單純RMA 相比，RMA+PMA 能更好地改善左心室負荷及左心室收縮功能，認為PMA是對RMA 非常重要的一個補充[18]。Wakasa 等[19]在一項回顧性研究中將缺血性FMR 患者按照瓣葉栓系程度及左心室擴大程度分為三個不同的時期，并對嚴重瓣葉栓系、進行性左心室擴大的患者在RMA同期行PMA 或者PMA+左心室成形術，結果發現這兩種策略均能夠彌補單純RMA 的不足，改善患者預后。除此之外，一些動物實驗[16]和來自其他國家的臨床研究[20-21]也得出了同樣的結論。

除了上述PMA 之外，也有研究者提出PMR。一項來自意大利的研究比較了單純RMA 和RMA+PMR 對嚴重缺血性FMR 患者的治療效果，結果顯示后者能很好地降低反流復發率以及心臟相關事件的發生率[20]。Langer 等[22]在其研究中也得出類似結論。另外，也有學者關注到不同方向的乳頭肌重置在療效上的差異。據Watanabe 等[23]報道，在嚴重二尖瓣栓系的患者中行RMA+PMR（無論是前瓣環還是后瓣環）后未見反流復發；但是，乳頭肌后瓣環重置明顯地影響了舒張期二尖瓣的開放，因此研究者認為乳頭肌前瓣環重置可能更為合適。這與2021 年美國胸外科協會年度會議日本學者報道的研究結果相一致。

綜上所述，在進行FMR 的手術時，不僅要關注瓣環擴大問題，更要考慮到因左心室擴大導致的腱索緊張、瓣葉栓系等多種因素對手術效果的影響。對此類患者，PMA 或PMR 可能是對RMA 的有效補充。

1.3 腱索切除術及人工腱索植入術

除了上述手術技術之外，腱索切除、人工腱索植入也是另一種較為有效地解決因左心室擴大導致的腱索及二尖瓣瓣葉張力增加的方式。

早在2007 年，Borger 等[24]在缺血性FMR 患者中回顧性分析并比較了RMA+次級腱索切除（僅切除受心肌梗死影響的乳頭肌對應的腱索，保留起源于正常乳頭肌的腱索）與傳統RMA 的手術療效，發現前者可更好地改善二尖瓣瓣葉的活動，并且在兩年的隨訪中發現前者較后者二尖瓣反流復發率降低了22%。另一項在缺血性FMR 患者人群中的傾向評分匹配研究發現，對于二尖瓣前葉栓系、前葉彎曲角及瓣葉對合面積較小的患者，RMA+次級腱索切除術較單純RMA 能更有效地降低二尖瓣反流復發率，能更顯著改善左心室射血分數及心功能分級等[25]。顯然，腱索切除可以有效地解決腱索張力過大等問題，提高手術療效，但腱索切除改變了心臟原有的腔內解剖關系。因此，有學者提出了腱索切除術后應用人工腱索進行懸吊的技術，Masuyama 等[26]對13 例FMR 患者進行了次級腱索切除，隨后置入人工腱索，將人工腱索一端縫在乳頭肌頭部次級腱索起始位置，另一端穿過二尖瓣環固定在左心房側，使得人工腱索產生的應力方向與正常腱索相一致。對切除的腱索進行人工腱索植入的理由是：單純切除次級腱索雖然有效解決了腱索緊張及瓣葉栓系導致的反流復發的問題，但破壞了瓣膜與左心室的正常解剖結構關系，而植入人工腱索可以避免這個問題，進而在一定程度上保證二尖瓣與左心室的正常解剖關系。

總而言之，對于FMR 存在腱索張力較大、二尖瓣瓣葉栓系嚴重的患者，也可以在瓣環環縮的同時進行腱索切除；而人工腱索植入術可能會給患者帶來益處，但需要更多的研究來證實其效果。

1.4 二尖瓣瓣葉擴大術及二尖瓣重置（下移）術

FMR 形成機制中，房室擴大引起瓣環擴大，更為嚴重時會使腱索及乳頭肌空間位置及功能改變，進而引起腱索緊張、瓣葉栓系，這些因素的綜合作用，最終均導致二尖瓣瓣葉相對面積不夠，影響有效對合。因此，也有學者提出了另一種解決思路，即二尖瓣瓣葉擴大，其目的是在不對腱索及乳頭肌進行干預的情況下增加瓣葉有效對合面積，以解決二尖瓣反流復發等問題。

近幾年來，有關二尖瓣瓣葉擴大術的研究取得了很大的進展。Nakanishi 等[27]在一例5 歲的重度FMR 合并不完全性房室間隔缺損的患兒中，切除擴大的左心房壁作為補片，用以擴大二尖瓣后瓣葉，結果提示術后1 年超聲心動圖未見二尖瓣反流。Ikeda 等[28]在2019 年的一篇文章中報道了17 例使用心包補片行二尖瓣后葉擴大術的缺血性FMR 患者，術后所有患者二尖瓣反流量減少或消失，且在超過兩年的隨訪期間，均未出現反流加重或復發。也有研究報道RMA 同期行二尖瓣前瓣葉擴大的病例，也取得了較好的早期結果[29]。關于加寬材料的選擇，Quinn 等[30]發現自體心包補片與牛心包補片效果大致相同。

另外，也有學者提出了一種更為大膽、激進的技術——二尖瓣重置（下移）術，即沿整個二尖瓣瓣環完整切下二尖瓣前、后瓣葉，用心包或左心房組織等做成帶有補片的瓣環，將瓣環縫在原來的二尖瓣環位置，將完整切下的二尖瓣重新縫合于補片上，最終達到二尖瓣重置（下移）、加寬整個瓣葉的效果。理論上，其優勢在于：在達到減少二尖瓣瓣葉張力的同時充分均勻增加了二尖瓣瓣葉面積，進而增加瓣葉有效對合面積，術后即便患者病情進展導致左心室繼續擴大，也有足夠的瓣葉對合面積來降低反流復發風險。Gammie 等[31]在4 例缺血性心肌病和11 例非缺血性心肌病患者中使用心包補片制作帶補片的二尖瓣環進行了二尖瓣重置（下移）術，1 年隨訪中3 例患者死亡，而在6 個月的隨訪中所有生存患者FMR 均得到改善。

因此，對于重度FMR 且存在嚴重房室擴大等患者，二尖瓣瓣葉擴大術可能有利于預防二尖瓣反流的復發；而二尖瓣重置（下移）術作為一種全新術式，目前相關研究較少，仍有待進一步評價其安全性、有效性。

1.5 二尖瓣置換術

二尖瓣置換術是最為常規的二尖瓣手術。既往關于缺血性FMR 的患者對比單純RMA 和二尖瓣置換術的相關研究大多局限于回顧性設計。據2015 年一項Meta 分析，在重度缺血性FMR 的患者中，二尖瓣置換術與RMA 比較，前者術后30 d 死亡風險增加了1.5 倍，但其納入的12 項研究中只有1 項為前瞻性隨機對照研究[32]。指南主要參考CTSN 試驗結果[5]，對于重度缺血性FMR、最佳藥物治療后仍然有心力衰竭癥狀的患者，建議優先選擇保留腱索的二尖瓣置換術[4]。值得指出的是，CTSN 研究納入的修復技術僅僅是單純RMA。隨著二尖瓣瓣下裝置修復和瓣葉加寬概念的出現，或許需要進一步研究評價成形術是否優于二尖瓣置換術。但由于單純RMA 在很多情況下反流復發率高、效果欠佳，而二尖瓣瓣下裝置修復和瓣葉加寬等其他技術難度較大，需要豐富的經驗；加之部分患者無法承受二尖瓣成形術失敗風險，或不具備再次手術干預條件，因此，很多學者還是更傾向于直接行二尖瓣置換術?？偠灾?，二尖瓣置換術不失為一種簡單有效的解決思路，但需要綜合考慮。

另外，二尖瓣置換時選擇機械瓣還是生物瓣也受到了關注。最近的一項回顧性研究結果顯示，在缺血性FMR 患者中使用生物瓣和機械瓣在5 年和9年生存率上未發現差異，但是使用機械瓣的患者因心臟病原因住院風險平均增加了65%[33]。目前普遍認為，對于高齡、終末期缺血性心肌病或預期壽命較短等患者，保留全瓣的二尖瓣生物瓣置換術是可以考慮的，以避免長期抗凝及抗血小板聯合治療帶來的出血風險。而在其他的FMR 人群中選擇何種類型的人工瓣膜，需要更多的研究進一步探討。

1.6 介入治療

隨著介入技術的進步，經皮經導管二尖瓣干預得到了快速發展。經皮經導管二尖瓣干預可分為二尖瓣修復術和二尖瓣植入術，其中二尖瓣修復又可以分為瓣環成形、瓣葉緣對緣修復、人工腱索植入等[34]。St?be 等[35]研究發現經皮二尖瓣瓣環成形術在80%的患者中可以改善二尖瓣反流量，并且這種快速改善效果可以通過經胸超聲心動圖進行直觀評估。其他研究結果也顯示經導管二尖瓣瓣環成形術可以有效治療有癥狀的FMR[36]，但也有研究報道這種介入瓣環成形會誘導瓣環及左心房的重構[37]。另外，近幾年MitraClip 緣對緣修復等技術也得到了快速發展，國內學者報道了單純超聲心動圖引導下二尖瓣鉗夾手術的病例[38]。也有關于超聲心動圖引導下行人工腱索植入術的報道，但其有效性及持久性有待進一步觀察[39]。需要注意的是，雖然介入技術的進步讓很多患者受益，但應嚴格把握介入手術的指征及禁忌證等，在避免超適應證治療帶來的潛在風險的同時使患者受益最大化。

2 小結

FMR 與器質性二尖瓣病變發生機制不同，因此在手術治療策略上有所不同，要綜合其病因、發生機制、反流量大小及患者本身條件等綜合因素，做出最佳選擇。針對RMA 的不足，可以考慮同期進行瓣下裝置的處理，如乳頭肌聚攏或重置、次級腱索切除及人工腱索植入、二尖瓣瓣葉擴大等；而二尖瓣重置（下移）術作為一種新的術式，初步結果較好，但其安全性和有效性仍需進一步評估。對于病情較重、預期壽命短，以及左心室舒張末期內徑＞65 mm、下后壁室壁瘤的患者，可以考慮行保留腱索的二尖瓣置換術。另外，對于無法耐受外科手術的患者，在嚴格把握適應證的前提下可以進行介入手術治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突