替羅非班對急性缺血性腦卒中血管內治療患者的臨床觀察

童承敏

急性缺血性腦卒中是臨床腦血管急癥，患者臨床表現為腦動脈血管狹窄、堵塞導致腦血管血液供應不足或阻斷引起的腦組織缺血、缺氧壞死[1]，該病可導致認知障礙、神經缺損，存在較高死亡率，是近30年間全球主要疾病負擔之一[2]。急性缺血性腦卒中患者發病后應及時治療，疏通血管是保證其預后的關鍵，靜脈溶栓越早，獲益越大。但其實際操作中存在一定局限性，主要是靜脈溶栓時間窗在6 h內，實際中少有患者能在規定時間內接受治療。超過6 h時間窗的患者需結合DAWN標準進行血管動脈溶栓、機械取栓血管內治療方案補救。血管內治療較早期靜脈溶栓對患者血管內皮、血管斑塊損傷明顯，術后血小板活化更為嚴重，存在較高血管再閉塞風險，可惡化患者神經功能，因此術后需要結合抗血小板管理[3]。常見抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷等，但臨床實踐中仍存在較高再發堵塞概率，因此尋找更為行之有效的抗血栓方法是臨床迫切的目標。替羅非班是一種血小板糖蛋白（GP）Ⅱb、Ⅲa受體抑制劑，可抑制血小板聚集形成血栓，在急性心肌梗死患者救治中取得較好效果[4]，可有效改善心肌梗死患者再灌注損傷，但在急性缺血性腦卒中患者中應用效果尚無臨床同一意見。本研究回顧南平市建陽第一醫院118例急性缺血性腦卒中患者資料，觀察替羅非班對血管血流腦梗死溶栓（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）分級、神經功能缺損和生活能力的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2020年10月-2022年5月神經內科重癥監護病房（NICU）收治的118例急性缺血性腦卒中患者資料。納入標準：（1）年齡18～85歲；（2）首次發病，發病至就診時間<24 h；（3）經CT、CTA或MRA等影像學評估，診斷為急性缺血性腦卒中[5]；（4）符合血管內治療適應證；（5）家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）藥物過敏；（2）入院前1個月內存在顱內出血、活動性出血、凝血功能障礙、出血體質或傾向、治療中轉腦出血；（3）存在腦動脈、靜脈畸形、未經治療的腦動脈瘤；（4）合并未受控制的頑固性高血壓（收縮壓≥185 mmHg或舒張壓≥110 mmHg）、空腹血糖<2.2 mmol/L或>22.2 mmol/L；（5）合并嚴重心、肝、腎功能異常。根據治療方法不同將患者分為研究組（66例）和對照組（52例）。其中研究組男35例，女31例；年齡47～76歲，平均（61.12±5.48）歲；體重49～82 kg，平均（65.79±6.34）kg；發病至就診時間6～14 h，平均（9.65±2.73）h；基礎疾?。焊哐獕?2例，糖尿病13例，高脂血癥15例，冠心病3例；不良生活習慣：吸煙24例，酗酒7例。對照組男32例，女20例；年齡49～75歲，平均（61.63±3.27）歲；體重45～79 kg，平均（64.74±5.69）kg；發病至就診時間6～16 h，平均（10.17±2.44）h；基礎疾?。焊哐獕?2例，糖尿病7例，高脂血癥5例；不良生活習慣：吸煙15例，酗酒3例。兩組臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），有可比性。本研究符合《世界醫學赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

所有患者術前完善常規檢查，調節血脂、血壓、血糖，加強側支代償。術后24 h行顱腦CT確認無出血后服用阿司匹林腸溶片（生產廠家：Bayer S.p.A，國藥準字J20171021，規格：100 mg）100～300 mg/d，以及硫酸氫氯吡格雷片（生產廠家：樂普藥業股份有限公司，國藥準字H20123115，規格：25 mg/片）75 mg/d抗血栓管理。研究組在此基礎上使用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（商品名：欣維寧，生產廠家：遠大醫藥中國有限公司，國藥準字H20041165，規格：100 ml∶5 mg）靜脈滴注，0.4 μg/（kg·min），持續 30 min，然后以 0.1 μg/（kg·min）靜脈滴注24 h，對照組不應用替羅非班。住院期間常規圍手術期管理，若有出血情況立即停用替羅非班、阿司匹林、氯吡格雷，出院后定期隨訪、返院復查頭顱CT。兩組均持續治療2周。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組血管血流TICI分級，根據腦卒中患者腦血流灌注程度從沒有灌注到所有遠端分支的全面灌注分為0～3級，見表1[8]。比較兩組治療前、治療后1、14 d時神經功能缺損情況，采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評估，該量表從意識水平、凝視、視野等11個方面評估患者神經功能缺損，共11個項目，總分范圍0～42分，得分越高神經缺損越嚴重，以0分表示無卒中，1～4分表示輕度，5～15分表示中度，16～20分表示中重度，21～42分表示重度[6]。比較治療前、治療后1 d兩組的凝血-溶纖指標，包括血小板黏附（platelet adhesiveness，PAd）率、血小板聚集（platelet aggregation，PAg）率、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚體（D-dimer，D-D）；使用枸櫞酸鈉抗凝血室溫下采用玻璃珠法檢測PAd率，以5 μmol/L的二磷酸腺苷為誘導劑，光學比濁法檢測PAg率；FIB、D-D檢測均取血漿樣本采用酶聯免疫吸附測定。比較治療前、治療后14 d、隨訪3個月后兩組的生活能力，采用Barthel指數（Barthel index，BI）評估，該量表共10個條目，每個條目根據患者依賴程度評分，總分范圍0～100分，得分越高患者生活能力越好[7]。記錄兩組圍手術期出血情況。

表1 TICI分級

1.4 統計學處理

數據均用IBM SPSS Statistics 22.0軟件進行統計學分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用非參數Mann-WhitneyU檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血管血流TICI分級比較

治療后，研究組的TICI分級結果優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組血管血流TICI分級比較[例（%）]

2.2 兩組凝血-溶纖指標比較

治療前，兩組的PAd率、PAg率、FIB、D-D水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后1 d時，研究組的PAd率、PAg率、FIB、D-D水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組凝血-溶纖指標比較（±s）

表3 兩組凝血-溶纖指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 PAd（%）PAg（%）FIB（g/L）D-D（mg/L）治療前 治療后1 d 治療前 治療后1 d 治療前 治療后1 d 治療前 治療后1 d研究組（n=66） 43.17±4.15 37.26±6.17* 69.21±13.85 29.24±3.18* 3.96±0.33 2.05±0.37* 0.64±0.12 1.27±0.28*對照組（n=52） 43.42±4.96 39.85±5.44* 67.32±16.16 36.33±4.43* 3.91±0.42 2.46±0.41* 0.63±0.11 1.60±0.35*t值 0.298 2.384 0.684 10.113 0.724 5.697 0.466 5.691 P值 0.766 0.019 0.496 <0.001 0.470 <0.001 0.642 <0.001

2.3 兩組神經功能缺損比較

治療前，兩組的NIHSS得分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后1、14 d時，研究組的NIHSS得分均低于同時間點的對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組NIHSS評分比較[分，（±s）]

表4 兩組NIHSS評分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 治療前 治療后1 d 治療后14 d研究組（n=66） 21.74±3.28 12.25±4.86* 7.23±2.44*對照組（n=52） 22.76±3.97 14.85±4.71* 9.26±3.88*t值 1.528 2.924 3.470 P值 0.129 0.004 0.001

2.4 兩組圍手術期出血情況比較

兩組住院期間均無死亡，研究組術后出血7例（10.61%），對照組術后出血4例（7.69%），兩組術后出血發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.292，P=0.589）。

2.5 兩組生活能力比較

治療前，兩組的BI得分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后14 d、隨訪3個月時，研究組的BI得分均高于同時間點的對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組生活能力比較[分，（±s）]

表5 兩組生活能力比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 治療前 治療后14 d 隨訪3個月后研究組（n=66） 23.45±5.48 45.28±7.96* 70.65±10.88*對照組（n=52） 22.76±6.43 40.71±8.92* 65.12±12.23*t值 0.629 2.936 2.595 P值 0.531 0.004 0.011

3 討論

研究顯示，急性缺血性腦卒中患者經早期靜脈溶栓救治，14%～34%存在開通血管再閉塞[9]。而經血管內治療患者術后閉塞率則更高，一方面，急性缺血性腦卒中患者常合并糖尿病、高脂血癥等基礎病，其血脂血糖水平多高于正常水平，患者內皮功能損傷，存在動脈粥樣硬化，有較高血栓形成風險，另一方面，救治過程中可造成不同程度的血管內壁損傷，暴露組織因子、內皮下膠原，激活血小板、凝血因子活性，引起血小板黏附聚集，導致血管再閉塞，同時內皮下結締組織內的纖維連接蛋白可以幫助纖維蛋白黏附血管壁上，導致血栓形成。為保證術后療效，采取措施抗血小板凝集、抗血栓形成是急性缺血性腦卒中患者治療過程中重要步驟。除常規圍手術期管理外，臨床主要依靠藥物防治血管再閉塞，常見抗血小板藥物和抗凝藥物?？寡“逅幬镆园⑺酒チ譃榇?，其能抑制花生四烯酸轉化為前列腺素，進而減少能促進血小板釋放的血栓烷A2合成，以預防血栓形成[10]。但研究顯示，溶栓后早期使用阿司匹林無法改變患者預后[11]。低分子肝素是最常見的抗凝藥物，其可通過抑制凝血因子Ⅹa預防血栓形成，在減少缺血性腦卒中復發實踐中效果較好，但同時可提高腦出血風險，因此獲益抵消。

替羅非班在20世紀90年代末于美國上市，是一種可逆的、非肽類血小板表面GPⅡb、Ⅲa受體抑制劑，臨床實踐證實早期使用血小板GPⅡb、Ⅲa受體抑制劑可幫助急性心肌梗死患者重建血運、獲得良好預后，但其在急性缺血性腦卒中患者救治中報道相對較少。本研究回顧本院收治的急性缺血性腦卒中患者資料，結果顯示，治療后研究組的TICI分級結果優于對照組（P<0.05），說明血管內治療術后使用替羅非班可有效發揮抗血小板作用，幫助患者重建血運。TICI根據患者腦血流灌注程度分級，常被用來反映急性缺血性腦卒中患者治療后血管再通情況，認為TICI≥2b級表示血管成功再通。血小板GPⅡb、Ⅲa受體存在于血小板表面是一種原型整聯蛋白，能介導細胞間與細胞內外的物質的相互識別和黏附，其在血小板被活化時可大量表達，然后幫助血栓烷A2、凝血酶、前列腺素等多種物質發揮活性，誘導血栓形成[12]。血栓形成的生化過程主要包括血小板的黏附、活化、凝聚、血栓形成，避免血小板活化、凝集常被認為是減少血栓形成的關鍵。替羅非班作為GPⅡb、Ⅲa受體抑制劑，其能拮抗血小板表面的GPⅡb、Ⅲa受體，通過阻斷其與纖維蛋白的結合來抑制血小板聚集，減少血栓。同時指南提示對于急性支架內血栓形成可采用動脈或靜脈途徑使用替羅非班。

急性缺血性腦卒中患者因為腦血流供應不足，使神經細胞死亡，可引發神經功能缺損，盡早救治和良好的術后管理可避免其殘疾的結局。表3結果顯示，治療后1、14 d時，研究組的NIHSS得分均低于同時間點的對照組（P<0.05），說明血管內治療后注射替羅非班可顯著改善患者神經功能，與Han等[13]的研究結果類似，分析是因為替羅非班一方面可以減少血小板聚集，促進血管內皮遷移、增殖以改善內皮功能，減少血栓形成，另一方面可以抑制血小板活化過程中微血栓和微栓塞的發生，防止血栓生長，在避免血栓形成的同時減少惡化神經功能損害[14]。表3結果顯示研究組凝血-溶纖指標結果改善優于對照組（P<0.05），這正是因為替羅非班可阻斷血小板聚集通路因此PAd率、PAg率較術前下降，而與此同時由于替羅非班可改善內皮功能，減少炎癥因子釋放而避免肝臟過多合成FIB，從而減少血漿中的FIB水平，D-D作為FIB終末產物，水平較術前下降。

此外，結果顯示治療后14 d、隨訪3個月時，研究組的BI得分均高于同時間點的對照組（P<0.05），說明術后使用替羅非班可以有效恢復患者生活能力，這是因為替羅非班可以穩定腦血流，減少神經功能損害，因此加速患者生活能力恢復。出血是替羅非班的常見不良事件，本研究顯示兩組術后出血發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），說明聯合替羅非班治療較為安全，同時提醒在急性缺血性腦卒中血管內治療術后應密切注意患者出血癥狀以及時救治。

綜上所述，在急性缺血性腦卒中患者血管內治療術后注射替羅非班可以有效重建血流，保護神經功能，恢復生活能力。但本研究存在一定局限性：（1）本研究未長期隨訪，對使用替羅非班的長期療效未深入探究；（2）本研究僅考慮血管內治療術后使用替羅非班，未探究其他時間點使用的效果；（3）臨床對于替羅非班的用法劑量無統一看法，本研究使用劑量參照文獻[15]中的建議，后續應展開不同劑量的對照試驗以優化用法。