建模與模擬在口服固體制劑研發中的應用

孫會敏

中國食品藥品檢定研究院

陳雙扣

重慶科技大學，制藥過程數字化重慶市重點實驗室

戴傳云*

重慶科技大學，制藥過程數字化重慶市重點實驗室

口服固體制劑（oral solid dosage forms，OSD）具有服用、運輸、攜帶方便，質量穩定性好，釋放速率可滿足不同臨床需求等特點，是目前廣泛使用的藥物劑型。相關數據顯示，2022年全球OSD 市場規模達5553 億美元，且以年均復合增長率8.1%的速度穩步增長，在保護和促進公眾健康方面發揮著重要作用[1]。近年來，隨著新分子實體不斷被發現，新裝備、新輔料（如共處理輔料、預混輔料等）層出不窮，先進的制造方式如連續制造（continuous manufacturing，CM）、3D 打印技術不斷涌現，極大促進了OSD 的快速發展[2-3]。OSD 的生產過程實質是對原輔料顆粒的加工處理，包括粉碎、混合、制粒和壓片等單元操作，如何提取其中蘊含的變量間的影響規律，建立可靠的關鍵性能參數的工藝模型，是制劑工藝研究的重要環節之一?；谫|量源于設計（quality by design，QbD）理念，通過實驗設計（design of experiment，DoE）方法，是當前最新的系統研究方法（圖1）。

圖1 實驗設計（DoE）示意圖

然而，通過該方法構建的黑盒子數學模型，對制備過程演變缺乏科學理解，因果關系描述及可解釋性不顯著，且模型缺乏內在機理的理性指導，難以挖掘和描述數據中的共性規律，其通用性（generalization）仍有待進一步研究[4]。同時，該方法受操作單元、原輔料種類、過程參數變量、裝備的幾何結構等多維度參變量的影響，且表現高維、變量間相互耦合等特征，一方面高維變量導致研發成本急劇攀升，另一方面對質量影響的內因診斷缺乏系統性、推演性分析，嚴重制約OSD 由批制造向數字化、連續化和智能化制造轉變。因此，亟須采用新的研究策略進一步挖掘制備過程中的科學知識，建立系統性、推演性、可解釋性、通用性的工藝模型，從而實現更為科學的制造過程，滿足“四個最嚴”的監管要求。本研究旨在為推動我國醫藥行業技術革新和創新，加快我國由制藥大國向制藥強國跨越提供理論基礎和重要的科技支撐。

1 建模與模擬

近年來，隨著計算機及相關技術的快速發展，數值模擬替代試錯法是制藥領域的研究熱點方向[5]。數字孿生（digital twin，DT）是以數字化方式創建物理對象的虛擬模型，用于實現物理世界和虛擬世界交互融合，其中DT 虛擬模型的精準構建是實現DT 落地應用的前提[6-7]。2022年11月和2023年3月，美國食品藥品監督管理局（FDA）和我國國家藥品監督管理局藥品審評中心分別發布了《建模與模擬在FDA 的成功與機遇》（Successes and Opportunities in Modeling &Simulation for FDA）[8]和《化藥口服固體制劑連續制造技術指導原則（試行）》[9]，強調建模與模擬（modeling and simulation，M&S）在藥品研究和監管決策中的重要作用。其中，離散的粒子尺度M&S 方法如離散元法（discrete element method，DEM）用于研究顆粒材料行為，是國內外學者采用的主要方法之一。DEM 建立在牛頓第二運動定律的基礎上，分別將顆粒接觸的法向力和切向力簡化為彈簧元件、阻尼元件和滑動元件等，并引入彈性系數、阻尼系數和摩擦系數來計算整個顆粒體系運動規律（圖2），可從介觀（mesoscopic）角度刻畫顆粒系統的宏觀力學特性，在認識顆粒材料介觀尺度結構和洞察新現象等方面發揮了強大作用[10-11]。近年來，DEM 被廣泛應用于粉體混合、填充和壓片等工藝過程模擬分析，為深入理解混合行為、粉床動態變化、含量均一性和停留時間分布（residence time distribution，RTD）提供了實驗難以監測的微觀信息[12-13]。

圖2 離散元顆粒接觸模型示意圖（軟球模型）

2 OSD 工藝建模

課題組首先對OSD 常用輔料的本征參數和接觸參數進行標定，以提升缸法休止角為響應值，通過篩選試驗設計（Plackett-Burman）、最陡爬坡及效應面法（Box-Behnken）等試驗設計，篩選并優化離散元仿真參數，以漏斗注入法休止角和剪切盒法休止角進行穩健性考察，MATLAB隨機抽樣50 組進行離散元仿真模擬。采用BP 神經網絡算法對模擬結果進行訓練，得到理想的神經網絡模型后分別對以上淀粉離散元接觸參數進行預測，并進行物理實驗驗證。獲得的參數組合休止角預測值與模擬值的相對誤差均小于2.5%，表明該參數組合穩健性好。通過分析力鏈（force chain，FC）的形成，進一步揭示了休止角測量方法導致測量結果差異的內在原因[14-16]。

在顆粒物料屬性與混合特性影響的研究中，通過模擬密度、體積分數和粒徑相同的二元顆粒體系的混合過程，發現隨著攪拌的進行，最終達到混合均勻的狀態。對于不同體積比和密度比的二元顆粒體系，隨著體積比的減小，混合效果不理想；但隨著密度比的增大，混合效果增強。當二元顆粒體系中的密度、體積分數和粒徑相同時，混合均勻性的相對標準偏差（RSD）最小，混合效果最好（圖3）。

圖3 顆粒物料屬性與混合質量的影響

在不同的二元顆粒體系中，顆粒密度和粒徑對混合過程產生交互影響（圖4）。當密度相同、粒徑不同的二元顆粒體系混合時，小顆粒易進入大顆粒間隙，且顆粒粒徑越大，越容易出現在床層表面，如巴西果效應現象（圖4 ①）。當密度和粒徑都不同的二元顆粒體系混合時，起始出現密度效應占主導地位，產生類似反巴西果效應現象；后期因粒徑差異產生向上浮力，削弱了因密度差異產生的重力，表現為粒徑效應占主導地位（圖4 ②）。

圖4 二元顆粒體系顆粒的垂直高度隨時間發生變化

為了獲得顆粒在沖模內的應力分布情況，從數值結果中分別提取了片劑不同部位的應力變化情況（圖5）。結果發現，受應力較大的顆粒往往出現在顆粒與模具的接觸位置（圖5 ⑤中紅虛線圈部位），這也可以解釋壓片過程中粘沖的原因[17]。

圖5 顆粒壓實過程中壓力的變化情況

不同規格的淀粉具有不同的形態結構和粒徑分布，可壓性也存在差異。從圖6 可以看出，低預膠化淀粉和高預膠化淀粉可以壓縮成片（圖6 ①和②），而可溶性淀粉容易出現裂片（圖6 ③）。根據它們的顆粒形態，分別構建長徑比（AR）為1.0、0.74 和0.50的單球型、三球角型和四球柱型結構的顆粒進行壓縮模擬。結果發現，AR 為1.0 和0.74 的顆?？梢孕纬善▓D6 ④和⑤），而AR 為0.50 的四球柱型顆粒經壓縮難以形成片，與對應的實驗結果相似（圖6 ⑥）。進一步提取密度場分析發現，AR 為0.50 的顆粒斷裂區域往往出現在局部密度較高的區域。

圖6 不同規格淀粉的物理和仿真實驗

用Bonding 接觸模型將256個子顆粒構成一個半徑為0.4mm的母顆粒，采用EEPA 接觸模型模擬顆粒的壓縮過程。團簇顆粒壓縮過程力鏈（FC）的演變規律如圖7 所示，團簇顆粒在外載應力的作用下，隨著應力不斷增大，母顆粒發生部分破碎，重新構成新的FC（圖7 ①）；通過提取應力和FC 信息分析發現，發生破碎的部位往往表現在局部應力較大的區域，且具有方向性（圖7 ②）；從片劑FC 網絡分布來看，片劑上沖接觸部分的FC 數量和強度明顯強于片劑下沖接觸部分，且與上沖移動方向平行，并向下蔓延（圖7 ③）。

圖7 團簇顆粒壓縮過程的力鏈（FC）演變

顆粒團簇體在壓縮過程中沖模內顆粒密度場隨時間的變化情況見圖8。在0.005s 前，沖模內密度均勻分布（圖8 ①和②）；隨著時間的推移，在0.01s 時沖模上部的密度明顯大于下部（圖8 ③）；隨著時間繼續推移，顆粒密度逐漸增大并趨于均勻分布（圖8 ④、⑤和⑥）。結果說明，隨著壓力的增大，團簇顆粒出現破碎，并逐漸填滿相鄰孔隙，從而使孔隙減少，密度上升。

圖8 團簇顆粒壓縮過程的密度場隨時間發生變化

預膠化淀粉（PGS）和微晶纖維素（MCC）的模擬結果與實驗結果擬合曲線見圖9。研究發現，PGS 的壓力-硬度以及壓力-孔隙率變化曲線的擬合精度分別為0.92064和0.92813（圖9 ①和②）；MCC 的分別為0.95471 和0.96125（圖9 ③和④），精度均在0.90 以上，說明模擬結果可較好地再現實驗結果。

圖9 預膠化淀粉（PGS）和微晶纖維素（MCC）壓制過程的擬合曲線

3 結論與展望

以數字化為特征的第四次工業革命浪潮洶涌來襲，加快數字化轉型，積極融入國家“雙碳”發展戰略，是我國醫藥工業實現高質量發展的必由之路。面對新藥專利懸崖、競爭同質化加劇以及個性化需求日益增長等帶來的挑戰，推動技術革新和創新已經成為監管部門、產業界、學術界等共同探索并亟待解決的重要課題。實現OSD 的連續化、智能化、個性化生產以及3D 打印等先進制造，是加快我國由制藥大國向制藥強國跨越，實現醫藥工業可持續發展戰略的重要途徑。OSD涉及多個單元操作、原輔料和復雜工藝等多變量，且具有高維、變量間相互耦合等特征，現行方法因高維導致成本急劇攀升，且模型的可解釋性和通用性差，為實現OSD 由批制造轉向先進制造帶來嚴峻挑戰。通過數據-機理耦合構建新式模型有助于解決這一困境，將為我國制藥行業技術競爭力的增強、產業保護能力的提高，以及加快產業數字化轉型提供重要的科技支撐并有很好的指導意義。

要實現OSD 工藝過程精準建模與模擬，底層的基礎研究如各種原料藥、藥用輔料的物性參數數據庫的建立方法仍有待進一步研究，高速計算機平臺以及具有自主知識產權的工業軟件等基礎工具仍為受技術制約的瓶頸，這些都離不開國家政策和資金的支持以及科研單位的通力合作和不懈努力。