從脾胃探討腸道菌群與帕金森病便秘相關性的研究進展

高小童，楊麗靜，張鑫杰，馬明明

（1.河北中醫學院，河北 石家莊 050091；2.河北中醫學院第一附屬醫院，河北 石家莊 050011）

帕金森?。≒D）又稱震顫麻痹，是一種常見于中老年人的神經退行性疾病，由遺傳和環境危險因素共同引起，隨著全球人口老齡化，PD的發病率逐年提升，僅次于腦血管意外。臨床上PD分為運動癥狀和非運動癥狀，其中運動癥狀包括靜止性震顫、行動遲緩、肌強直和姿勢步態異常等，非運動癥狀包括睡眠障礙、抑郁、嗅覺減退、便秘、記憶力減退等。便秘出現在PD患者中的概率為67%［1］，甚至早于PD運動癥狀數年出現［2］，故被作為前驅癥狀之一。伴有便秘的PD患者與不伴便秘的PD患者相比，其運動癥狀更加嚴重，此外便秘癥狀早于運動癥狀出現的患者，其運動癥狀的進展也更快［3］。近年來研究發現腸道菌群與PD之間存在聯系，通過“腦-腸軸”產生作用［4］，且便秘與腸道菌群紊亂相關［5］。

1 腸道菌群與脾胃的關系

人體腸道是一個巨大的微生物生態系統，腸道內寄生著約10萬億個細菌。腸道菌群結構復雜，主要由4個門類組成，分別為厚壁菌、擬桿菌、放線菌、變形桿菌。其數量和種類在人體不同時期處于相對平衡的狀態。腸道菌群與我們的健康生活息息相關，不僅保護著人體不受病原菌的侵襲，還直接參與人體的消化吸收、藥物代謝、脂質代謝和免疫調節等生理活動。健康的腸道菌群可以重復糾正嚴重的、特定的微生物失調［6］。隨著現代研究的不斷發展，越來越多的證據表明腸道菌群與大腦的關系密切，胃腸道與中樞神經系統間存在著雙向功能交流，被稱為腦-腸軸。腦-腸之間的聯系以神經-內分泌-免疫網絡為主［7］。有人推斷，腸道微生物群可能參與神經發育和神經退行性變［8］，例如在中樞神經系統疾?。ò柎暮Ｄ?、帕金森病、抑郁癥等）［9］、代謝性疾?。ǚ逝?、高脂血癥、糖尿病等）［10］、消化系統疾?。ㄎ笣?、潰瘍性結腸炎、腸癌等）中均有腸道菌群的異常［11］。因此有人把胃腸稱為第二大腦［12］，并有實驗提出，腸道菌群與腦-腸軸的相互作用，與帕金森病密切相關［13］。

中醫脾胃包含大腸、小腸在內的整個消化系統，《靈樞·本輸》云：“大腸、小腸皆屬于胃?！薄渡鼾S遺書》言：“凡飲食入胃，全賴脾氣運之，其精氣上行于肺，化為津液，肺復降下，四布入心、入脾、入肝為血，入腎為精。其濁者入于幽門，轉于小腸，達于大腸，會于闌門，糟粕出于大腸，津液泌于膀胱?！狈彩沁M入胃的飲食物，全部依賴于脾的運化功能。胃為水谷之海，胃的功能是受納和腐熟水谷；脾為氣血生化之源，脾的功能是將水谷精微運化至全身?！毒霸廊珪わ嬍抽T》中記載：“胃司受納，脾司運化，一納一運，化生精氣”。脾與胃，運納結合，升降相用，燥濕相濟，化生水谷精微物質濡養大小腸。水谷精微等物質通過脾氣輸布全身，這與腸道菌群能夠促進營養物質的消化吸收功能相似。在臨床表現方面，脾胃納運失常會出現便秘、泄瀉、腹脹、納呆等，而菌群失調導致的最直接的疾病就是消化系統疾病，如腸易激綜合征、炎癥性腸病等。葛洪曾在《肘后備急方》中記錄用糞液治療食物中毒及嚴重腹瀉患者［14］。潘程程等［15］總結發現，四君子湯具有調節胃腸蠕動作用，可以雙向調節胃腸功能障礙，改善便秘或腹瀉癥狀。祖先鵬等［16］研究表明，中藥有效成分被腸道菌群產生的特定代謝酶代謝轉化后生成新的活性代謝產物，進而對機體產生不同的生物學效應。張廣玉等［17］實驗表明，應用參苓白術散加減可以改善虛寒性腹瀉，從而調節腸道菌群。中醫學認為，腸道為傳化之腑，在傳導糟粕物質的同時對精微物質進行重吸收，通過幫助腸道益生菌生長，抑制腸道有害菌增殖，進而修復腸黏膜屏障，減輕腸道炎癥反應［18］。

由此可見，腸道菌群雖屬腸道，但與中醫脾胃相呼應，二者都具備消化吸收、營養代謝、免疫防御等生理功能［19］。

2 PD與腸道菌群的關系

2.1 α-突觸核蛋白的沉積與腸道菌群失調

PD的病理特征是黑質多巴胺能神經元死亡，紋狀體中的多巴胺顯著減少以及主要由α-突觸核蛋白組成的路易體出現在黑質中。研究者發現，α-突觸核蛋白不僅在中樞神經系統中出現，也在周圍組織及體液中出現，包括胃、小腸、大腸、食道、頜下腺的肌間和黏膜下神經叢中［20］。在生理條件下，α-突觸核蛋白作為可溶性單體存在，通過與囊泡融合復合物相互作用，參與神經遞質釋放，以促進神經遞質的運輸、釋放和再吸收。但是在PD的發展過程中，α-突觸核蛋白以一種不易溶解的形式與其他蛋白質聚集在一起［21］，α-突觸核蛋白在腸神經系統中發育，通過迷走神經傳遞到黑質及大腦的其他區域［22］，進一步促進疾病進展和運動癥狀的發展。2015年Svensson等［23］研究表明，胃部迷走神經全部切斷術的患者5年內未發生PD，當隨訪期延至20年時，參與手術的患者發生PD的概率比未經手術切除的低。近期研究發現，在PD模型大鼠的腦雙側黑質注射腺相關病毒（AAVα-synuclein）后，黑質α-突觸核蛋白的病理變化和數量增加對腸神經系統和腸道微生物群有顯著影響，從而影響運動的改變［24］。這說明腦與腸道之間是雙向互動系統，在此過程中，每一步都有可能加速疾病的發展并誘發非運動癥狀發生。

2.2 腸道微生物與腸道菌群失調

大量研究表明，腸道菌群紊亂是PD的潛在致病因素［25］。據觀察，PD患者具有較高腸易激綜合征的患病率［26］，從而聯想到，PD患者出現運動癥狀前，腸內微生物菌群已經發生改變。隨后有人發現PD患者與健康人群的腸道菌群組成大不相同，Chapelet等［27］用實驗證明，與健康人群相比，PD患者體內乳酸桿菌、雙歧桿菌和阿克曼菌的數量增加，普雷沃菌、糞大腸桿菌和布魯西亞的數量減少。普雷沃菌豐度降低可以增加腸壁通透性，從而導致胃腸道癥狀［28］。

此外，Lee等［29］研究發現，PD患者比健康人群幽門螺桿菌感染率高。幽門螺桿菌通過影響左旋多巴的吸收從而引起PD患者的運動波動，故推測治療幽門螺桿菌感染可減輕PD運動癥狀波動［30］。臨床上，PD患者便秘的產生還與左旋多巴的服用劑量有關，Narozańska等［31］發現左旋多巴可以使胃腸道的運動減慢從而加重便秘。也有研究發現左旋多巴可以改善直腸收縮功能從而改善PD患者的便秘癥狀［32］，隨后，Cochrane系統評價提出為了提高PD患者左旋多巴的吸收從而清除患者胃腸道中的幽門螺桿菌，以此來進一步改善PD患者的運動癥狀這一行為尚不能實施［33］。故現階段不能得出左旋多巴可以導致PD患者便秘或便秘加重，從而進一步影響非運動癥狀的結論。

2.3 炎癥反應與腸道菌群失調

在神經退行性疾病中，炎癥反應起著重要作用。PD腸道菌群改變的原因是患者早期出現產生短鏈脂肪酸（SCFA）的細菌丟失。SCFA是腸道細菌產生的有益的抗炎代謝物質［34］，SCFA在調節小膠質細胞成熟、活化，維持小膠質細胞的成熟穩定中起重要作用。小膠質細胞是中樞神經系統內固有的免疫效應細胞，并參與神經退行性疾病的發生，它介導的慢性炎癥參與多種慢性神經變性疾病的病理過程［35］。SCFA缺失也會造成腸道上皮損害［36］，腸道通透性增強，形成腸道炎癥反應、氧化應激反應和細胞毒性反應，改變腸神經網絡，出現腸道運動功能障礙，開啟α-突觸核蛋白的錯誤折疊［37］，通過神經免疫腦-腸軸影響，造成中樞神經系統疾病和神經退行性病變［38］。Sampson等［39］證明，將PD患者糞便移植到Thy1-α-syn小鼠中，與健康對照組小鼠相比較，實驗組小鼠的腸道功能紊亂，且小鼠體內的α-突觸核蛋白的異常積聚，小鼠運動功能損傷。

還有研究提出，腸道內微生物通過向血液中釋放介質，腸道菌群的破壞影響腸黏膜的通透性，較高的腸源性微生物代謝可以破環血腦屏障的完整性［40］，并激活限制神經退行性病變的抗炎通路，直接促進黑質致密部中的神經炎癥和損傷。

以上說明PD與腸道菌群失調關系密切，從而考慮可以通過調節腸道微生物延緩PD進展。臨床上經常運用益生菌、乳酸菌等調節腸道菌群，從而促進胃腸蠕動，改善PD患者伴便秘。徐玲等［41］使用三聯活菌制劑調節腸道菌群，從而治療PD患者早期便秘，同時可以減輕多巴絲肼用量增加導致的PD患者出現胃腸道不良反應的情況，減輕患者由于藥物不良反應帶來的痛苦。林悄然等［42］研究發現，通過復方乳酸菌調節腸道菌群治療PD便秘，可使患者糞便干燥癥狀改善且排便次數明顯增多。王純等［43］通過將健康供者糞便所含的腸道菌群送入患者消化道的技術，改善患者腸道菌群，調節患者便秘情況，證明糞菌移植對改善PD患者腸易激綜合征樣癥狀安全有效。

3 中醫從脾胃治療PD

3.1 從脾胃論治PD的理論基礎

PD屬于中醫顫病的范疇，是以頭部及肢體搖動、顫抖、不能自主為主要臨床表現的一種病證。古代對顫病的記載始于《黃帝內經》?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸爸T風掉眩，皆屬于肝”“諸暴強直，皆屬于風”。明代孫一奎《赤水玄珠》中第一次提出了以震顫為主要臨床表現的疾病名稱“顫振”，并指出“顫振者，患者手足搖動如抖擻之狀，筋脈約束不住，而莫能任持，風之象也”。其病位在腦，與肝、脾、腎密切相關，其病機屬本虛標實?？梢苑譃樗韬？仗撔?、肝氣郁滯型、氣血不足型、痰濁壅滯型、心脾兩虛型、痰熱風動型、肝腎陰虛型以及氣滯血瘀型。顫病主要的病機為肝風內動，筋脈失養。雖與脾胃沒有直接的關系，但除患者頭部或肢體顫抖、不能自制、行動遲緩外，還包括神情呆滯、多汗流涎、神疲乏力、動則氣短、納呆、大便干、舌體胖大、邊有齒痕、苔膩等癥狀，這些均與脾胃相關。武繼濤［44］曾提出，脾虛痰瘀內阻是本病的基本病機?！端貑枴の宀厣善吩疲骸白闶苎懿?，掌受血而能握，指受血而能攝?！薄端貑枴ぬ庩柮髡摗分杏涊d：“四支皆稟氣于胃，而不得至經，必因于脾，乃得稟也?！弊?、掌、指、身體的活動，都是靠氣血濡養維持的，而脾胃為人體后天之本、氣血生成之源，脾胃生成的氣血營養也必須靠脾來傳輸。在古代眾多典籍中，如《張氏醫通》《赤水玄珠》《醫宗己任編》等，均提出顫證與氣血虛弱有關，主張以補益為主要治療原則?！端貑枴づK氣法時論》云：“脾病者，身重，善饑肉痿，足不收行，善瘛，腳下痛?！逼⒅骷∪鈱嵥闹?，脾臟有病，就會出現四肢肌肉疾患，引起身體的抽搐震顫。脾為生痰之源，脾虛不運時，津液失于輸布，聚濕生痰，痰濁阻滯經絡而動風，加之氣血運行不暢，發為震顫。

3.2 從脾胃論治帕金森病的現代研究

中醫藥治療PD具有多途徑、多因素、多靶點的優勢。中藥活性成分調整腸道微生態平衡主要表現在中藥化學成分對腸道菌群結構組成和代謝產物的影響［45］。馬啟明等［46］應用人參養榮湯合天麻鉤藤湯加減治療PD，患者胃腸道反應、心血管系統及神經系統癥狀明顯減輕。陳敏等［47］運用益氣健脾湯聯合針灸治療PD伴氣虛型便秘患者，通過補中益氣、行氣通便的治法，可以有效改善患者便秘癥狀，提高生活質量。

中醫藥對腸道菌群具有調節作用［48］，例如補益藥茯苓、當歸、白術，會增強如雙歧桿菌這類有益菌群的腸道黏附性；黨參、白芍等可增加腸道雙歧桿菌及其他益生菌的數量，并抑制有害菌增殖［49］。故考慮可以從調節脾胃的方向調整PD腸道菌群，改善PD伴便秘癥狀，進一步延緩帕金森病的進展。

近年來隨著腸道菌群的研究，越來越多的醫家開始從脾胃方向治療PD。咼登俊等［50］采用人參歸脾湯治療氣血虧虛型老年PD非運動癥狀，發現患者在胃腸道癥狀、睡眠障礙、情緒和認知等方面較治療前均明顯改善，而在感知覺障礙、泌尿系癥狀、記憶力等方面改善不明顯。聶玉婷等［51］發現，健脾益氣的中藥黃芪對多巴胺能神經元具有保護作用。黃芪能夠調整腸道菌群紊亂［52］，在治療PD方面具有潛力。李金容等［53］認為，腦的充養依賴于脾胃所化生的水谷精微，故采用二白湯（生白術、白芍等）治療PD伴便秘患者，較單純用聚乙二醇4000散療效更為明顯，可增加PD患者排便次數，恢復正常排便，治療組總有效率63.2%，證實了二白湯具有增強腸道蠕動、促進排便的作用，不良反應小。有實驗表明，白術可以影響實驗動物腸道微生物及酶的活性，從而調節胃腸道功能［54］；白芍可以降低腸道平滑肌張力，減少便秘［55］。肖利等［56］應用健脾益氣的白術、茯苓、黨參等合并小劑量美多芭治療脾胃氣虛、痰涎壅盛型PD，經治療患者便秘癥狀好轉，生活治療有所提高。程云帆等［57］通過實驗表明，健脾益氣補血湯煎服聯合聚乙二醇口服治療PD伴便秘患者，總有效率93.3%，證明健脾益氣補血法聯合聚乙二醇口服治療PD伴便秘癥狀比單純口服聚乙二醇效果明顯。

4 結語

目前臨床對PD多行對癥治療?！吨袊两鹕≈委熤改稀罚?8］中提出，對確診PD的患者盡早進行治療，可以延緩疾病進展。大量證據表明腸道菌群與神經系統疾病有密切的關系。中醫以辨證論治和整體觀念為核心，中藥、針灸、推拿、拔罐改善PD的運動癥狀與非運動癥狀效果明顯，且未發現不良反應，具有一定的優勢和潛力。但是中醫也存在以下不足之處：對PD的研究不夠完善；對名老中醫經驗的繼承和民間經驗總結不夠；與西醫相比，中醫臨床試驗較少，且對PD便秘的治療不夠重視；本病病程長，需要長期調整方藥并堅持服藥，若患者不堅持服藥，可能會影響療效。因此需要通過大量閱讀古籍，總結經驗，加大對名老中醫和民間經驗的整理與傳承，并將經驗應用于臨床，加強臨床研究與實踐。

綜上所述，可以考慮從中西醫結合的角度出發，從脾胃方面調節腸道菌群失調，糾正腸道微生物紊亂，延緩PD進展。