基于心腎相交理論的骨髓間充質干細胞治療心力衰竭概述

袁華靜，薛一濤

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250355；2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250014）

心力衰竭（HF）以心悸、呼吸困難、乏力、水腫等為主要表現，是多種心血管疾病發展到中晚期階段的危重并發癥，是臨床的常見病。隨著社會老齡化問題的逐漸突出，HF已成為威脅人類健康的主要臨床綜合征之一。近年來HF的治療包括《中國心力衰竭診斷和治療指南》［1］推薦的強心利尿擴血管等藥物治療、左心輔助裝置、心臟再同步治療、無創正壓通氣治療、心臟移植等，雖然可在一定程度上延緩病情，但仍不能扭轉心肌、心臟的損傷。因此，HF的治療仍是一個難題。

現代醫學研究發現骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）在一定條件下可分化為心肌細胞，并有效改善心肌損傷，改善心功能［2-3］。中醫學認為干細胞與“精”在來源、分布、功能上具有相關性，腎藏精，主骨生髓，BM-MSCs與“精”關系更密切。因此由腎論治心病，從心腎相交理論與BM-MSCs相關性探索HF的治療已被廣泛研究與探討。本文對心腎相交理論與BM-MSCs相關性及其對HF的治療進行總結與探討，旨在為臨床治療HF提供新思路與參考。

1 骨髓間充質干細胞的現代研究

干細胞具有自我復制及多向分化的潛能，可在一定條件下誘導分化為心肌細胞等多種功能細胞［2-3］，BM-MSCs是起源于骨髓的干細胞，具有多向分化、低免疫原性、免疫抑制與損傷趨化歸巢作用等多種優勢［4］，是最具潛力的種子細胞。多項研究表明，BM-MSCs對于心肌細胞的修復、再生起到至關重要的作用［3-5］，且對HF的治療安全有效，BM-MSCs在局部受損心肌處可發揮歸巢作用［6-7］，可有效改善患者心功能，修復心肌損傷［8-10］。但是BM-MSCs移植后的存活難度較大，時間較短，Epstein等［11］認為旁分泌作用是干細胞移植后改善心功能的主要機制。BM-MSCs可通過旁分泌作用釋放生長因子、抗凋亡因子等減少心肌細胞凋亡，改善心肌重構［12-13］。賀繼剛等［14］研究發現，BM-MSCs通過外泌體增強歸巢作用，促進心梗部位的恢復，修復損傷心肌。以上均提示外泌體是BM-MSCs發揮作用、改善心功能的關鍵。Xu等［15］研究發現低濃度脂多糖的預處理可增強BM-MSCs及其外泌體對于心肌的修復。Zhu等［16］認為缺氧環境下BM-MSCs外泌體的分泌可以抑制心肌凋亡，促進心臟的修復。商青青等［17］發現透明質酸水凝膠可提高移植BM-MSCs的存活率并促進心肌的修復。王詩琦等［18］認為，對BM-MSCs進行中藥或低氧預處理，是BM-MSCs治療缺血性心血管疾病的重要條件。

2 “精”與干細胞相關性

《素問·金匱真言論》言：“夫精者，身之本也”，中醫認為精是生命的起源，是構成人的基本物質，是人體生長壯老及進行各種生命活動的物質基礎，這與干細胞自我更新、多向分化決定人體生長發育的性質相吻合，越來越多的學者認為精與干細胞存在相關性［19-20］。

2.1 起源

中醫理論認為精是由父母生殖之精結合而藏于腎的構成胚胎的基本物質，為先天之精，正如《靈樞·決氣》言：“兩精相搏，合而成形，常先身生，是謂精”。先天之精在后天飲食水谷等精微物質的充養下，維持五臟六腑的正常結構及生理功能活動，與干細胞起源于男女結合而形成的受精卵（即全能干細胞），在不斷吸收外界營養的情況下高度增殖、分化最終發育成獨立個體的特點一致。從整體看，全能干細胞分化、增殖最終發育成一個完整個體的過程即為先天之精的屬性，而成體干細胞保留分化潛能及人體細胞維持正常生理功能，離不開后天之精的充養，黃中迪等［21］認為成體干細胞屬后天之精的范疇?？梢钥闯龈杉毎c“精”來源相同。

2.2 分布

《素問·陰陽應象大論》言“精化為氣”，一方面精可化生為先天之氣，通過三焦布散到全身臟腑，濡養臟腑并調控、推動各臟腑的生理功能；另一方面精藏于腎中化為生殖之精，化生腎氣，以繁衍生命?，F代研究證明，在成年個體的多種組織和器官，如腦、骨髓、血管、皮膚、消化系統上皮、肝臟中可找到成體干細胞。由此可見精與干細胞均遍布周身，在分布上具有相似性。

2.3 功能

中醫認為精具有繁衍生命、化血生髓、生長發育、濡養臟腑等功能，可與生殖干細胞、造血干細胞、神經干細胞、成體干細胞等功能一一對應。①《靈樞·天年》認為“以母為基，以父為楯”，男女生殖之精相合，可以繁衍生命。這與男方精子和女方卵子結合形成的受精卵后不斷分裂、分化孕育新生命的功能一致。②中醫認為精可化血，精是血液的生成來源之一，與造血干細胞的功能相符合［22］。③中醫認為腎藏精，主骨生髓，腎精足則腦髓充養，這與BM-MSCs可分化為成骨、軟骨等組織及神經干細胞發育為腦組織的能力相似。④先天之精在后天之精的充養下促進人的生長發育，維持臟腑的正常生理活動，與成體干細胞在人體發育過程中按照一定順序進行增殖分化的功能相似。⑤《素問·生氣通天論》言：“陰者藏精而起亟也”，提示干細胞對應的精只有在特定環境下才會打破休眠狀態，進行自我復制、分化而保護機體。⑥現代醫學認為人體干細胞會隨著年齡的增加，導致組織損傷修復困難、功能衰退，從而出現機體衰老，與腎精漸衰而致人體衰老的機制相似。

3 心腎相交理論

3.1 心腎相交

心腎相交理論是基于五行生克制化及陰陽升降產生的，其本質為心腎兩臟的相互制約與聯系。具體包括以下幾方面。①經絡互連。手少陰心經與足少陰腎經同屬少陰經，《靈樞·經脈》認為“其直者，從腎出貫肝隔……注胸中”，腎經絡心，心腎相通。②水火既濟。心居上屬陽，屬火；腎居下屬陰，屬水。心火須下降于腎以溫腎水，腎陰須上濟于心以制心火。心腎相交，水火既濟，則二者生理功能正常。③精神互用。心藏神，腎藏精，《類證治裁》認為：“神生于氣，氣生于精，精化氣，氣化神”，故精神互用，心腎相關。④君相安位。心為君火，腎為相火，《素問·靈蘭秘典論》言：“故主明則下安，以此養生則壽，歿世不殆，以為天下則大昌”，君相各安其位，則陰陽平衡，人體臟腑功能維持正常。⑤精血互化。心為君主之官，主血脈；腎為先天之本，主藏精，精血同源可互相轉化。

心腎失交為心腎功能失調的病理狀態，腎為一身元陽之根，故腎陽為諸陽之本，若腎陽不充，則難以上溫心火，可見心水偏盛，而發心悸、短氣、不能平臥及水腫等，與現代HF十分相似。

3.2 從心腎相交論治HF

目前，越來越多的醫家認為治療HF當從心腎相關入手。張伯禮教授認為HF病機多為心氣不足，心腎陽虛，治療當著重扶正心腎陽氣，佐以祛邪［23］。張琪教授治療尤重視補腎活血、交通心腎［24］。阮士怡教授認為HF的治療要強調心-脾-腎一體，在注重心氣的同時補腎健脾［25］。且有研究發現針刺腎俞、心俞等心腎經相關腧穴，可通過降低炎癥細胞因子改善心?。?6］。梁楊等［27］分析現代數據，證實在治療冠心病的用藥規律中，病位證素以心、腎為主。

3.3 基于心腎理論的中醫藥調控BM-MSCs治療HF

基于心腎相關理論與BM-MSCs在腎、精上的密切相關性，通過對干細胞與精來源、分布、功能的對比與總結，可以發現中醫藥通過心腎相交理論調控BM-MSCs，從而修復心肌細胞，改善HF。通過心、腎的聯系，探索心腎失交而發HF的發病機制，從而為探討中醫藥由腎調控BM-MSCs，心腎相交來修復心肌損傷，治療HF提供理論依據。方輝等［28］認為干細胞的激活過程可被認為是足少陰腎經的生理學基礎，而少陰病的治療原則即包括溫補腎陽、交通心腎。

張金生、張寶霞等［29-30］認為干細胞具有腎藏精的特質，故補腎化瘀生新方可調補腎氣，從而調控BM-MSCs的增殖分化，延緩衰老。Ye等［31］證明補腎方可通過CD106，CD49d，CD31及CD44四種黏附分子的表達，調控間充質干細胞和骨髓造血功能。郭楊等［32］證明益腎通絡復方含藥血清可直接作用于干細胞，具有穩定促進BM-MSCs增殖的作用。張睿等［33］研究證實黃芪可通過精氣轉化影響BM-MSCs的增殖與分化。淫羊藿可溫補腎陽、強筋骨，張黎聲等［34］證實一定濃度的淫羊藿苷可促進BM-MSCs的存活、增殖及遷移，減輕心肌缺血再灌注的損傷，但高濃度的淫羊藿苷對MSCs活性具有明顯抑制作用。賀自克等［35］研究表明，杜仲水提物可通過調控Nur77/MDM2/p53途徑誘導BM-MSCs的增殖與分化。丹參可活血化瘀、清心除煩，入心、腎之血分，為治療胸痹心痛的常用藥。武重陽等［36］實驗表明，復方丹參滴丸含藥血清可促進MSCs分化為心肌細胞，表現為結蛋白、α輔肌動蛋白及肌球蛋白重鏈強陽性。張慧等［37］研究發現浙麥冬可以誘導MSCs分化為心肌樣細胞，且其補心陰作用可能與MSCs轉化率成正比。

4 結語

HF仍是當前醫學面臨的一大難題，而中醫藥是我國的一座寶庫，具有多靶點、多途徑等優勢，研究發現中醫藥可以通過調補腎氣，調控BM-MSCs的增殖與分化，從而由腎論治心病，修復受損心肌，改善HF。隨著近年來中醫藥調控BM-MSCs的研究不斷深入，應用中醫藥促進BM-MSCs的增殖與分化，改善HF的優勢逐漸明顯。

但是，中醫藥調控BM-MSCs，治療HF的臨床應用仍存在一些問題。首先，雖然已有研究證實中醫藥調控BM-MSCs的具體信號通路，但大多的研究機制單一，應對于中醫藥調控BM-MSCs的治療機制及信號通路進行更廣泛的研究與總結。其次，缺乏大樣本臨床研究與循證依據，目前研究大多集中于中醫藥調控BM-MSCs的基礎研究，應逐步開展臨床實驗，進一步增加中醫藥調控BM-MSCs，治療HF的治療依據。且目前對中藥單體的研究較多，而臨床中醫藥的使用以復方為主，應進一步增加中藥復方的基礎與臨床研究。最后，雖然基礎研究已經對中醫藥劑量進行分組干預以尋找最佳藥物劑量，但中藥的個體治療仍存在變數，需要進一步的研究與證實。