EGFR-TKIs聯合血管生成抑制劑治療晚期NSCLC效果meta分析

張林玲 殷俊 賈洪源

［摘要］ 目的

比較表皮生長因子受體絡氨酸激酶受體抑制劑（EGFR-TKIs）聯合抗血管生成藥物與單用EGFR-TKIs治療表皮生長因子受體（EGFR）突變的非小細胞肺癌（NSCLC）的獲益情況。

方法 以“Carcinoma”“Non-Small-Cell Lung”“angiogenesis inhibitors”等為關鍵詞，檢索2012年1月—2022年12月PubMed數據庫、Embase數據庫、Cochrane圖書館、美國臨床腫瘤學會和歐洲醫學腫瘤學會數據庫、萬方數據庫、中國知網數據庫中，EGFR-TKIs聯合或不聯合抗血管生成藥物一線和后線治療晚期EGFR突變NSCLC的隨機對照試驗（RCT）和前瞻性隊列研究。分析結局指標包括無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）等。

結果 共納入了16項研究（1 816例病人）。在一線治療中，與EGFR-TKIs單藥治療相比，聯合治療可以延長PFS（HR=0.61，P＜0.001）。但兩組病人OS、客觀緩解率、疾病控制率差異均無顯著性（P>0.05），聯合治療組有更多的≥3級不良事件。在后線治療中，聯合治療未能改善PFS（HR=1.24，P=0.14）。

結論 在一線治療中聯合治療延長了EGFR突變NSCLC病人的PFS，但在后線治療中聯合治療沒有PFS獲益。

［關鍵詞］ 癌，非小細胞肺；血管生成抑制劑；ErbB受體；Meta分析

［中圖分類號］ R730.26

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2023）06-0880-06

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.180

［網絡出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20231220.2243.004;2023-12-22 10：24：35

EFFICACY AND SAFETY OF EPITHELIAL GROWTH FACTOR RECEPTOR-TYROSINE KINASE INHIBITORS USED ALONE OR IN COMBINATION WITH ANGIOGENESIS INHIBITORS IN TREATMENT OF ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER： A META-ANALYSIS

ZHANG Linling， YIN Jun， JIA Hongyuan

（Department of Respiratory and Critical Care， Chengdu Third Peoples Hospital， Chengdu 610031， China）

; ［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate whether epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase receptor inhibitors （EGFR-TKIs） used alone or in combination with angiogenesis inhibitors can bring treatment benefits to non-small cell lung cancer （NSCLC） patients with epidermal growth factor receptor （EGFR） mutation.

MethodsWith the key words including “carcinoma”， “non-small cell lung”， and “angiogenesis inhibitors”， PubMed， Embase， the Cochrane Library， American Society of Clinical Oncology database， European Society of Medical Oncology database， Wanfang Data， and CNKI were searched for randomized controlled trials and prospective cohort studies on EGFR-TKIs with or without angiogenesis inhibitors as the first-line treatment and as the second- or third-line treatment for advanced EGFR-mutated NSCLC published from January 2012 to December 2022. Outcome measures included progression-free survival （PFS） and overall survival （OS）.

ResultsA total of 16 studies were included， with 1 816 patients in total. In the first-line treatment， combination therapy could prolong PFS compared with EGFR-TKIs monotherapy （HR=0.61，P<0.001）， but there were no significant differences between the two groups in OS， objective response rate， and di-

sease control rate （P>0.05）， with more grade ≥3 adverse events in the combination group. In the second- or third-line treatment， combination therapy failed to improve PFS （HR=1.24，P=0.14）.

ConclusionIn the first-line treatment， combination therapy significantly prolongs PFS in EGFR-mutant NSCLC patients， but combination therapy does not bring benefits to PFS in the se-

cond- or third-line treatment.

［KEY WORDS］carcinoma， non-small-cell lung; angiogenesis inhibitors; ErbB receptors; Meta-analysis

非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的85%，大部分病人預后不佳［1］。數項大型隨機對照試驗（RCT）已經確立了表皮生長因子受體絡氨酸激酶受體抑制劑（EGFR-TKIs）為表皮生長因子受體（EGFR）突變病人的一線治療［2-3］。然而，其耐藥不可避免。研究表明，抑制EGFR可下調血管內皮生

長因子（VEGF）表達，而阻斷VEGF途徑可能也會抑制EGFR自分泌信號轉導。臨床前模型研究發現，EGFR單克隆抗體的獲得性耐藥與VEGF表達升高有關［4］。多項臨床試驗表明，與EGFR-TKIs單藥相比，EGFR-TKIs聯合抗血管生成藥物（聯合治療）可延長NSCLC病人的中位無進展生存期（PFS）［5-8］。但另一項Ⅱ期臨床試驗卻顯示聯合治療病人沒有生存獲益［9］。另外，聯合治療也未能改善NSCLC中EGFR-T790M突變病人的PFS［10］。因此，聯合治療的臨床療效仍有待探討。本文應用meta分析方法評估聯合治療在EGFR突變病人一線治療和后線治療中的臨床療效，以期為NSCLC病人的治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed數據庫、Embase數據庫、Cochrane圖書館、萬方數據庫、中國知網數據庫中，比較聯合治療與EGFR-TKIs單藥治療的臨床研究。檢索詞為“Carcinoma，Non-Small-Cell Lung”“angiogenesis inhibitors”“epidermal growth factor receptor”“EGFR-TKIs”“tyrosine kinase inhibitor”“anti-epidermal growth factor receptor”“angiogenetic antagonist”“angiogenesis inhibitor”“抗血管生成藥物” “EGFR-TKIs”“EGFR”“貝伐珠單抗”“安羅替尼”“恩度”以及“阿帕替尼”。檢索時間為2012年1月—2022年12月。選擇RCT以及前瞻性隊列研究。

1.2 研究納入和排除標準

納入標準：①研究對象為經細胞學或組織學確診的晚期EGFR突變NSCLC病人（EGFR突變位點19del和L858R）；②研究比較了聯合治療和單藥治療的療效；③Ⅱ期或Ⅲ期 RCT和前瞻性隊列研究；

④研究已完成，評估了包含PFS在內的近期及遠期預后，或≥3級的不良事件（AEs）。排除標準：

不符合上述納入標準的試驗或meta分析及會議摘要。

1.3 數據提取和主要結果

由兩位獨立的研究者對文獻主要數據進行提取。出現分歧由第三位研究者解決。研究者獨立地從RCT及前瞻性隊列研究中提取基線數據。主要結局指標是PFS，數據包括性別、年齡、吸煙狀況、基線狀況、病理分期、遠處轉移、EGFR突變類型亞組的PFS、客觀緩解率（ORR）、總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和治療相關的≥3級AEs。

1.4 質量評價

使用Cochrane協作工具評估每項研究的偏倚風險。偏倚風險評估內容：隨機化序列生成，分配隱藏，受試者和研究人員的盲法，結果評估者的盲法，結果數據的完整性，選擇性報告，其他偏差。根據提取的信息與評價標準的匹配程度，判斷為高、低和不確定風險。

1.5 統計分析方法

使用Review Manager（版本5.4.1）和Stata（版本16）軟件進行數據分析。PFS、OS分析采用風險比（HR）和95%置信區間（CI）作為效應分析統計量，ORR、DCR和≥3級AEs分析采用優勢比（OR）和95%CI作為效應分析統計量。異質性評估采用χ2檢驗和I2統計學方法， I2>50%或P≤0.1說明存在顯著異質性，采用隨機效應模型；否則采用固定效應模型。使用Galbraith圖探索異質性的來源，并使用敏感性分析評估結果的穩定性。發表偏倚采用Eggers線性回歸進行檢測。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結? 果

2.1 納入研究的選擇和基本特征

納入研究篩選的流程見圖1。最終納入16篇研究共有1 816例病人。各研究樣本量為16～449例。納入研究的特點見表1。

2.2 聯合治療和單藥治療PFS和OS的meta分析

生存結局meta分析顯示，一線治療中，聯合治療帶來了更優的PFS（HR=0.61，95%CI=0.54～0.68，P<0.001），不伴有異質性（I2=0）。見圖2A。不同性別、年齡、吸煙狀況、基線狀況、病理分期、遠處轉移、EGFR突變類型亞組的PFS分析顯示，所有病人均能從聯合治療中獲益。然而，聯合治療卻不能延長OS（HR=0.96，95%CI=0.69～1.33，P=0.80），不伴有異質性（I2=0）。見圖2B。在后

線治療中，PFS生存結局的meta分析顯示，聯合治療不能延長PFS（HR=1.24，95%CI=0.93～1.66，P=0.14），不伴有異質性（I2=0）。見圖2C。對一線治療的PFS和OS及后線治療的PFS的敏感度分析表明，去除任何單一研究均不會顯著影響最終HR值。Eggers檢驗顯示，一線治療的PFS（P=0.363）、OS（P=0.324）及后線治療的PFS（P=0.367）無明顯發表偏移。

2.3 ORR和DCR meta分析

二分類變量meta分析顯示，一線治療中，聯合治療與單藥治療組的ORR差異無顯著性（OR=1.19，95%CI=0.97～1.45，P=0.10），不伴有異質性（I2=0）。見圖3A。敏感度分析顯示，沒有單個研究顯著影響總體OR，兩組間DCR差異亦無顯著性（OR=1.16，95%CI=0.71～1.91，P=0.56）；但DCR的5項研究之間有中度異質性（I2=45%）。見圖3B。敏感度分析顯示，SETO等［7］的研究顯著影響總體OR，Galbraith圖分析顯示該研究為異質性的來源，因此排除該研究（其相對權重最小，為3.1%）。Eggers檢驗沒有發現ORR（P=0.218）和DCR（P=0.084）方面存在發表偏倚。

2.4 一線治療相關的AEs

二分類變量meta分析表明，聯合治療組≥3級皮疹、腹瀉、高血壓和蛋白尿的發生率更高。見表2。

3 討? 論

雖然EGFR-TKIs治療顯著延長了EGFR突變NSCLC病人的生存時間，然而耐藥的發生不可避免。VEGFR（VEGF）/EGFR通路的聯合阻斷可能延緩耐藥［4］。本文研究結果表明，聯合治療較單藥EGFR-TKIs治療有更長的PFS，但無OS獲益，這也與既往的meta分析一致。BROGLIO等［21］研究發現，中位進展后生存期（SPP）大于12個月時，

PFS和OS的相關性顯著降低，且SPP越長，PFS和OS的HR的相關性越差。本文meta分析中有2項臨床試驗中位SPP都超過了12個月［9，16］。聯合治療可能改變了腫瘤的生物學特性，導致敏感細胞被殺死而留下耐藥的細胞，因此只使病人治療早期獲益。但STINCHCOMBE等［9］研究發現，EGFR突變病人中女性、EGFR 19del突變及ECOG-PS 0分與更長的OS相關。目前，評價聯合治療是否使病人的OS獲益尚早，因為許多研究的OS尚未達到［5-6，8］。另外，聯合治療較單藥EGFR-TKIs有更高的ORR和DCR的趨勢，但差異無統計學意義，這與相關研究結果一致［5-7］。究其原因，可能是因為腫瘤對單藥治療具有高敏感性，單藥治療已獲得了相當高的ORR和DCR，因此，可能需要更長的隨訪時間和更大的樣本量才能得出聯合治療的ORR及DCR獲益更大這一結論。

本文研究mata分析結果還顯示，在EGFR突變NSCLC的后線治療中，聯合治療未能延長病人的PFS，這與之前的研究結果有差異。有研究顯示，后線治療中厄洛替尼+貝伐珠單抗較單藥厄洛替尼能夠明顯改善病人PFS（3.4個月vs 1.7個月），但該研究中EGFR突變病人僅占8%。聯合治療主要使EGFR野生型病人獲益，或許是因為貝伐珠單抗在后線治療中起了主要作用。而本文研究結果顯示，

后線聯合治療沒有使EGFR突變病人PFS獲益，推測原因可能為：暴露于先前的治療和腫瘤再生長可能會導致腫瘤的微環境變化，從而導致抗VEGF藥物的耐藥性。另一種可能的解釋是，先前暴露于抗VEGF抑制劑可能會誘導不同的腫瘤環境，從而阻止TKIs和抗VEGF抑制劑之間的協同作用［10］。其次，若EGFR-TKIs的耐藥是由MET、ERBB2擴增或IGF1R等旁路途徑激活所導致的，聯合治療可能效果不佳。然而，使用聯合治療將增加藥物毒性的風險。本文研究結果表明，聯合治療組發生≥3級AEs（高血壓、皮疹、蛋白尿和腹瀉）病人更多，與相關研究結果一致［5-8］。多數≥3級AEs可以控制，因此聯合治療是相對安全的。

綜上所述，在NSCLC一線治療中，聯合治療可顯著延長EGFR突變病人的PFS，但病人OS、ORR和DCR沒有獲益。同時，聯合治療病人≥3級AEs的風險較高，主要包括高血壓、皮疹、蛋白尿和腹瀉。但是在后線治療中，聯合治療無PFS獲益。

［參考文獻］

［1］HIRSCH F R， SCAGLIOTTI G V， MULSHINE J L， et al. Lung cancer： current therapies and new targeted treatments［J］. ?Lancet， 2017，389（10066）：299-311.

［2］RAMALINGAM S S， VANSTEENKISTE J， PLANCHARD

D， et al. Overall survival with osimertinib in untreated

EGFR-mutated advanced NSCLC［J］.? The New England Journal of Medicine， 2020，382（1）：41-50

［3］TAN D S W， YOM S S， TSAO M S， et al. The international association for the study of lung cancer consensus statement on optimizing management of EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer： status in 2016［J］.? Journal of Thoracic Onco-

logy： Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer， 2016，11（7）：946-963.

［4］AMIN D N， HIDA K， BIELENBERG D R， et al. Tumor endothelial cells express epidermal growth factor receptor （EGFR） but not ErbB3 and are responsive to EGF and to EGFR kinase inhibitors［J］.? Cancer Research， 2006，66（4）：2173-2180.

［5］NAKAGAWA K， GARON E B， SETO T， et al. Ramuciru-

mab plus erlotinib in patients with untreated， EGFR-mutated， advanced non-small-cell lung cancer （RELAY）： a randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial［J］.? The Lancet Oncology， 2019，20（12）：1655-1669.

［6］SAITO H， FUKUHARA T， FURUYA N， et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer （NEJ026）： interim analysis of an open-label， rando-

mised， multicentre， phase 3 trial［J］.? The Lancet Oncology， 2019，20（5）：625-635.

［7］SETO T， KATO T， NISHIO M， et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations （JO25567）： an open-label， randomised， multicentre， phase 2 study［J］.? The Lancet Oncology， 2014，15（11）：1236-1244.

［8］ZHOU Q， WU Y L， CHENG Y， et al. CTONG 1509： phase Ⅲ study of bevacizumab with or without erlotinib in untreated Chinese patients with advanced EGFR-mutated NSCLC［J］.? Annals of Oncology， 2019，30： v603.

［9］STINCHCOMBE T E， JNNE P A， WANG X F， et al. Effect of erlotinib plus bevacizumab vs erlotinib alone on progression-free survival in patients with advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer： a phase 2 randomized clinical trial［J］.? JAMA Oncology， 2019，5（10）：1448-1455.

［10］AKAMATSU H， TOI Y， HAYASHI H， et al. Efficacy of osimertinib plus bevacizumab vs osimertinib in patients with EGFR T790M-mutated non-small cell lung cancer previously treated with epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor： West Japan oncology group 8715L phase 2 rando-

mized clinical trial［J］.? JAMA Oncology， 2021，7（3）：386-394.

［11］KATO T， SETO T， NISHIO M， et al. Erlotinib plus bevacizumab phase ll study in patients with advanced non-small-cell lung cancer （JO25567）： updated safety results［J］.? Drug Safety， 2018，41（2）：229-237.

［12］AIX S， NOVELLO S， GARON E， et al. P1.18-01 RELAY EU/US subset： ramucirumab plus erlotinib improves progression-free survival in first-line EGFR mutation-positive NSCLC［J］.? Journal of Thoracic Oncology， 2019，14（10）：S625.

［13］KITAGAWA C， MORI M， ICHIKI M， et al. Gefitinib plus bevacizumab vs. gefitinib alone for EGFR mutant non-squamous non-small cell lung cancer［J］.? In Vivo， 2019，33（2）：477-482.

［14］NISHIO M， SETO T， RECK M， et al. Ramucirumab or placebo plus erlotinib in EGFR-mutated， metastatic non-small-cell lung cancer： East Asian subset of RELAY［J］.? Cancer Science， 2020，111（12）：4510-4525.

［15］ZHANG L， ZHAO H， ZHANG Z， et al. LBA50 ACTIVE： Apatinib plus gefitinib versus placebo plus gefitinib as first-line treatment for advanced epidermal growth factor receptor-mutant （EGFRm） non-small-cell lung cancer （NSCLC）： a multicentered， randomized， double-blind， placebo-controlled phase Ⅲ trial （CTONG1706）［J］.? Annals of Oncology， 2020，31： S1181.

［16］YAMAMOTO N， SETO T， NISHIO M， et al. Erlotinib plus bevacizumab vs erlotinib monotherapy as first-line treatment for advanced EGFR mutation-positive non-squamous non-small-cell lung cancer： survival follow-up

Results?? of the randomized JO25567 study［J］.? Lung Cancer， 2021，151：20-24.

［17］江舟，陳建華. 安羅替尼聯合?？颂婺嶂委煝驜/Ⅳ期EGFR基因突變型非小細胞肺癌患者的療效及安全性［J］. 醫學臨床研究，2022，39（7）：1002-1005，1009.

［18］馮霞，肖建，敬梅，等. 奧希替尼聯合貝伐珠單抗一線治療EGFR敏感突變陽性晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察［J］. 臨床和實驗醫學雜志，2022，21（16）：1697-1700.

［19］SCAGLIOTTI G V， KRZAKOWSKI M， SZCZESNA A， et al. Sunitinib plus erlotinib versus placebo plus erlotinib in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer： a phase Ⅲ trial［J］.? Journal of Clinical Oncology： Official Journal of the American Society of Clinical Oncology， 2012，30（17）：2070-2078.

［20］GROEN H J M， SOCINSKI M A， GROSSI F， et al. A randomized， double-blind， phase Ⅱ study of erlotinib with or without sunitinib for the second-line treatment of metastatic non-small-cell lung cancer （NSCLC）［J］.? Annals of Oncology， 2013，24（9）：2382-2389.

［21］BROGLIO K R， BERRY D A. Detecting an overall survival benefit that is derived from progression-free survival［J］.? JNCI： Journal of the National Cancer Institute， 2009，101（23）：1642-1649.

［22］HERBST R S， ANSARI R， BUSTIN F， et al. Efficacy of be-

vacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone in advanced non-small-cell lung cancer after failure of standard first-line chemotherapy （BeTa）： a double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial［J］.? Lancet， 2011，377（9780）：1846-1854.

（本文編輯 黃建鄉）