腸道菌群及其代謝產物與心血管疾病關系的研究進展

陳超 胡龍剛 安毅

［摘要］

心血管疾?。–VD）發生的核心機制動脈粥樣硬化及CVD的獨立危險因素血脂異常、肥胖、糖尿病、高血壓、吸煙、心理社會因素、飲食、酗酒和少體力活動均與腸道菌群密切相關。本文對腸道菌群及其代謝產物在代謝、炎癥、免疫等方面與CVD的關系進行綜述，為CVD診治提供參考依據。

［關鍵詞］ 胃腸道微生物組；心血管疾??；動脈粥樣硬化；危險因素

［中圖分類號］ R378.2;R543.5

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2023）06-0937-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.182

［網絡出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20231221.0858.001;2023-12-22 10：13：42

RESEARCH ADVANCES IN THE RELATIONSHIP OF GUT MICROBIOTA AND THEIR METABOLITES WITH CARDIOVASCULAR DISEASES

CHEN Chao， HU Longgang， AN Yi

（Department of Cardiology， Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266000， China）

; ［ABSTRACT］The core mechanism of cardiovascular diseases （CVDs）， atherosclerosis， and the independent risk factors for CVDs， dyslipidemia， obesity， diabetes， high blood pressure， smoking， psychosocial factors， diet， alcohol， and reduced physical activity， are closely associated with gut microbiota. This article reviews the relationship of gut microbiota and their metabolites with CVDs in terms of metabolism， inflammation， and immunity.

［KEY WORDS］gastrointestinal microbiome; cardiovascular disease; atherosclerosis; risk factors

腸道微生物群落在機體新陳代謝過程中發揮著不可替代的作用。心血管疾?。–VD）的危險因素包括年齡、吸煙、糖尿病以及高血壓等，但這些因素并不能完全解釋CVD發病率的持續增長。腸道菌群目前是心血管領域研究的熱點，相關研究表明腸道菌群及其代謝產物與CVD存在密不可分的關系。調節腸道微生物群或其代謝物有望成為治療CVD的新靶點。本文對腸道菌群及其代謝產物在代謝、炎癥以及免疫等方面與CVD的關系進行綜述，為CVD診治提供參考依據。

1 腸道微生物群

人體腸道內大約有1 000億個細菌細胞，1 000多種微生物群種，人體腸道菌群的基因含量可能比宿主高出至少100倍，腸道微生物群與人體交互之下可執行眾多功能，如調節腸道發育和黏膜屏障功能、控制營養物攝取和代謝、促進免疫組織成熟和防止病原微生物繁殖等［1］。雖然腸道微生物的群種存在著個體差異，但是個體中的核心群種總是處于動態平衡，在健康個體中，擬桿菌屬和厚壁菌屬占了總菌種的90%以上，而在某些消化系統疾病或者CVD病人中腸道菌群存在菌群失調的情況，表明腸道菌群可能是人類疾病的潛在危險因素［2］。腸道菌群及其代謝產物與CVD存在密不可分的關系。

2 腸道微生物群及其代謝物與動脈粥樣硬化

2.1 腸道生態失調引起的慢性炎癥反應

腸道菌群可以通過改變腸道黏膜通透性，調節脂肪代謝和慢性炎癥反應影響其他器官的一系列復雜反應，進而影響動脈粥樣硬化形成［3］。

腸道黏膜屏障功能紊亂及微生物群產生內毒素是心血管代謝疾病的病理生理機制之一［4］。腸道菌群產生血漿內毒素水平的高低與CVD的發生具有密切關系，血漿內毒素與機體巨噬細胞表面的toll樣受體結合以及細菌移位可導致機體慢性炎癥的發生，高水平的血漿內毒素對動脈粥樣硬化進程可以產生一定的影響［4］。動脈粥樣硬化與免疫應答也存在一定的關系，腸道菌群可以產生特異性的免疫T細胞，比如調節性T細胞（Foxp3+ Tregs），對機體免疫系統起到調節作用，且還可以通過產生一種短鏈脂肪酸（丁酸鹽）發揮誘導Foxp3+Tregs 生成的作用［5］。TAKEDAM等［6］研究發現，在小鼠實驗中，口服CD3抗體或維生素D3可通過調節小鼠的睪丸免疫系統促進調節T細胞的表達，從而抑制動脈粥樣硬化的進展。且與健康對照組相比，CVD組的調節T細胞含量和調節T細胞/效應T細胞比值降低?？梢酝茢?，通過調節腸道菌群，誘導特異性免疫細胞分化，進而預防炎癥性疾病動脈粥樣硬化，或許將成為治療CVD的新靶點。

2.2 三甲胺-N-氧化物（TMAO）與動脈粥樣硬化

脂質代謝紊亂在動脈粥樣硬化和CVD的發展中起著至關重要的作用。有研究顯示，腸道微生物的代謝物TMAO在宿主的脂質代謝過程中起關鍵作用，腸道微生物群通過代謝機體的磷脂酰膽堿、膽堿和肉堿而產生三甲胺，在肝臟肝黃素單氧合酶氧化作用下生成TMAO并釋放到血漿［7］。產生的TMAO可以抑制膽固醇的逆向運輸，導致膽固醇在細胞內堆積，引起高膽固醇血癥，內皮細胞產生的巨噬細胞吞噬氧化膽固醇形成泡沫細胞；同時，TMAO使血小板反應性增高，血小板聚集，從而導致動脈粥樣硬化斑塊的形成。KOETH等［8］研究結果顯示，L-肉堿的攝入量與CVD相關。相比于對照組，高L-肉堿喂養的Apoe-/-小鼠血漿TMAO水平增高，主動脈根部動脈粥樣硬化斑塊負荷明顯加重。然而，飲食習慣可以影響L-肉堿代謝產生TMAO，素食者L-肉堿攝入量較低，血漿TMAO水平也偏低，動脈粥樣硬化斑塊負荷較低［9］。

因此，通過改變飲食習慣調節TMAO水平，可能是逆轉動脈粥樣硬化進程的策略之一。一項隊列研究發現，心血管不良事件（MACE）發生率高的病人血漿TMAO的基線水平顯著高于健康者，血漿TMAO水平升高可能與MACE發生率有關，調節腸道菌群，降低血漿TMAO水平，可能會降低MACE發生率［10］。

2.3 內源性大麻素系統（ECSs）與動脈粥樣硬化

ECSs是人體內在的一種信號傳導系統，在中樞和周圍神經系統以及機體器官中執行著多種生理功能。主要包括花生?；视秃突ㄉ南┮掖及穬煞N內源性大麻素，它們可與G蛋白偶聯膜受體大麻素受體1（CB1）和大麻素受體2（CB2）結合產生一系列反應。ECSs可以抑制中性粒細胞浸潤進而抑制炎癥反應且可以通過激活CB1和CB2而提高心臟信號通路的活性，進而調節血管壁內發生的免疫和炎癥反應，延緩動脈粥樣硬化進程［4，11］。MUCCIOLI等［12］研究表明，腸道微生物群對ECSs系統有調控作用，并證明脂多糖（LPS）是ECS合成的有效催化劑，腸道微生物群可通過LPS調節腸道黏膜通透性和炎癥反應，刺激ECSs合成，進而發揮心臟保護作用。有研究顯示，益生菌可以通過調節腸道微生物群，進而降低腸道和脂肪組織對ECSs系統的敏感性，改善腸道黏膜屏障功能，穩定脂肪組織生成［13］。

3 腸道微生物群及代謝產物與CVD危險因素的關系

3.1 肥胖

LEY等［14］發現，在肥胖人群中腸道微生物群中厚壁菌屬比例增加，擬桿菌屬比例減少。TUMBAUGH等［15］將肥胖大鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠，無菌小鼠的各項肥胖指標發生明顯變化；而將體型瘦小小鼠的腸道菌群移植給無菌大鼠，無菌大鼠未發現明顯異常，說明微生物群的變化可能是導致肥胖的原因之一。一項薈萃分析發現，在健康個體中，血漿TMAO濃度與體質量指數升高之間存在劑量反應關系，體質量指數偏高病人的TMAO水平相對較高［16］。說明腸道微生物菌群與肥胖存在密切關系。

3.2 2型糖尿病

有研究發現糖尿病病人中的梭菌目數量較健康人群明顯減少，表明腸道微生物群組在2型糖尿病中具有重要的診斷和臨床價值［17-18］。PEDERSON等［18］的研究還證明，普氏菌屬和擬桿菌屬介導了支鏈氨基酸的生物合成和胰島素抵抗之間的關系，并且普氏菌屬使支鏈氨基酸濃度增加，導致了胰島素抵抗。一項縱向隊列研究顯示，經多變量調整后，適量水平的TMAO濃度與糖尿病前期患病率增加有一定的相關性［19］。

3.3 血脂異常

有研究結果表明，將高膽固醇血癥病人的糞便移植到受體小鼠體內，受體小鼠體內膽固醇水平升高，而且受體小鼠的表型與腸道中變形桿菌、擬桿菌和巴恩斯菌等相關［20］。WASHLSTRM等［21］發現腸道微生物群還參與膽汁酸代謝過程，初級膽汁酸是通過肝臟內膽固醇的氧化合成的，并被分泌到腸內，在腸道微生物作用下代謝為次級膽汁酸。大約95%的膽汁酸在腸道中被重新吸收，5%的膽汁酸在糞便中流失，說明腸道微生物在脂質代謝過程中起著舉足輕重的作用。

3.4 高血壓

LI等［22］研究發現，在未接受治療的高血壓病人中，乳球菌和擬桿菌豐度與收縮壓和舒張壓呈正相關。YANG等［23］發現在自發性高血壓大鼠模型和高血壓病人中，腸道微生物群菌種比例發生了顯著的變化。有研究顯示，腸道微生物群可以通過代謝生成的短鏈脂肪酸與短鏈脂肪酸受體41（GPR41）、短鏈脂肪酸受體43、短鏈脂肪酸受體109A、嗅覺受體78（Olfr78）結合，其中，Olfr78可升高腎素水平，引起血壓升高，而GPR41對其有拮抗作用［24］。

3.5 吸煙

吸煙不僅影響人體的器官和組織，也會影響腸道微生物菌群變化［25］。SU等［26］在一項排除了自身疾病、藥物和環境等影響因素的研究中發現，與從未吸煙的人群相比，吸煙人群的腸道菌群中擬桿菌屬比例升高，厚壁菌屬比例降低，且厚壁菌屬/擬桿菌屬比值降低，而既往吸煙與從未吸煙者腸道菌群比例則無明顯改變?？梢酝茢?，戒煙可能會使失調的腸道菌群恢復動態平衡，進而間接減少腸道菌群對動脈粥樣硬化的影響。

3.6 飲食

飲食和能量攝入可以顯著影響腸道微生物群［27］。西方飲食、素食飲食、無麩質飲食及地中海飲食已被證明會影響腸道微生物群的多樣性［28］。地中海飲食中的腸道微生物群中乳酸菌、雙歧桿菌和普氏桿菌含量較高，這些菌群與預防肥胖和改善血脂水平密切相關，且降低了可誘發炎癥的梭狀芽胞桿菌的數量［29］。DANIEL等［30］在一項薈萃分析中發現，纖維攝入量與腸道梭狀芽孢桿菌相關，高纖維飲食樣本中的梭狀芽孢桿菌比例升高。

3.7 心理社會因素

有研究發現，具有心理問題的病人腸道菌群中，放線菌屬數量較高，厚壁菌屬、毛螺菌屬、糞桿菌屬數量較低［31］。心理問題可能對腸道菌群種類和數量產生影響。

4 調節腸道微生物群作為CVD診治新靶點

4.1 糞便微生物移植（FMT）與益生菌

FMT與益生菌治療是將利于機體代謝的腸道微生物（如雙歧桿菌、乳酸桿菌等）移植至宿主體內，從而調節宿主腸道微生物群比例進而改善宿主代謝，對心血管系統疾病起到治療作用。LI等［32］在Apoe-/-小鼠實驗研究中發現，嗜黏蛋白阿克曼菌可以通過減少炎性細胞浸潤、抑制促炎細胞因子和趨化因子的表達來抑制慢性炎癥及動脈粥樣硬化進程。還有研究表明，益生菌可以產生維生素K、B2和短鏈脂肪酸等調節腸上皮屏障通透性，與宿主微生物群落及toll樣受體相互作用，調節機體炎癥反應和動脈粥樣硬化進程，進而降低血脂水平和心血管風險；且補充多種益生菌菌株比單一菌株更有用［33］。FMT和益生菌是治療CVD的潛在有效治療方法。

4.2 益生元

世界衛生組織將益生元定義為可選擇性刺激腸道菌群活性的一種不可消化食物元素［34］。BINDELS等［35］報道，益生元（包括菊粉、低聚果糖、半乳糖、人乳低聚糖）可以選擇性刺激雙歧桿菌和乳酸桿菌生長，從而提高有利微生物豐度。益生元還可以調節脂質代謝［36］。經過低聚果糖喂養的動物中三酰甘油水平和脂肪組織明顯減少，且短鏈低聚果糖處理還可改善血脂代謝和高胰島素血癥［37］。益生元將成為CVD治療的靶向治療措施。

4.3 ECSs調節劑和血栓性微血管?。═MA）抑制劑

如前所述，對于血管內皮發生的免疫和炎癥反應的調節是ECSs在發揮心臟保護作用的重要機制。且ECSs失調也會促進動脈粥樣硬化進程。因此考慮到ECSs的雙刃劍作用，通過ECSs調節劑對ECSs進行調節，使其發揮延緩動脈粥樣硬化作用而去其弊端，可能是一種新型干預措施。骨化三醇抑制劑如3，3-二甲基-1-丁醇作為一種TMA形成的抑制劑，可以通過抑制TMAO生成來減少動脈粥樣硬化病變，并且只會對與TMA、TMAO和動脈粥樣硬化相關的腸道菌群比例產生影響，且并無明顯不良反應［38］。

綜上所述，本文對腸道菌群及其代謝產物與CVD相關危險因素的關系進行綜述，表明腸道菌群與CVD發病機制存在著直接和間接的關系。通過對腸道菌群的調節來預防和治療CVD將會成為近些年的熱點，且將成為預防和治療CVD的靶向治療措施之一。

［參考文獻］

［1］周志宏，高雯.腸道菌群及代謝物與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病關系的研究進展［J］.中國心血管雜志， 2018，23（2）：177-179.

［2］SEBASTIN DOMINGO J J， SNCHEZ SNCHEZ C. From the intestinal flora to the microbiome［J］. Revista Espa-

nola De Enfermedades Digestivas， 2018，110（1）：51-56.

［3］LI D Y， WILSON TANG W H. Gut microbiota and atherosclerosis［J］. Current Atherosclerosis Reports， 2017，19（10）：39.

［4］MOLUDI J， ALIZADEH M， LOTFI YAGIN N， et al. New insights on atherosclerosis： a cross-talk between endocannabinoid systems with gut microbiota［J］. Journal of Cardiovascular and Thoracic Research， 2018，10（3）：129-137.

［5］JIN M C， QIAN Z Y， YIN J Y， et al. The role of intestinal microbiota in cardiovascular disease［J］. Journal of Cellular and Molecular Medicine， 2019，23（4）：2343-2350.

［6］TAKEDA M， YAMASHITA T， SASAKI N， et al. Oral administration of an active form of vitamin D3 （calcitriol） decreases atherosclerosis in mice by inducing regulatory T cells and immature dendritic cells with tolerogenic functions［J］. Arteriosclerosis， Thrombosis， and Vascular Biology， 2010，30（12）：2495-2503.

［7］UFNAL M， ZADLO A， OSTASZEWSKI R. TMAO： a small molecule of great expectations［J］. Nutrition， 2015，31（11-12）：1317-1323.

［8］KOETH R A， LEVISON B S， CULLEY M K， et al. γ-butyrobetaine is a proatherogenic intermediate in gut microbial metabolism of L-carnitine to TMAO［J］. Cell Metabolism， 2014，20（5）：799-812.

［9］張茂山，王玉，杜令.腸道菌群與動脈粥樣硬化關系研究進展［J］. 現代醫藥衛生， 2016，32（19）：3014-3016.

［10］HAZEN S L， BROWN J M. Eggs as a dietary source for gut microbial production of trimethylamine-N-oxide［J］. The American Journal of Clinical Nutrition， 2014，100（3）：741-743.

［11］TUMA R F， STEFFENS S. Targeting the endocannabinod system to limit myocardial and cerebral ischemic and reperfusion injury［J］. Current Pharmaceutical Biotechnology， 2012，13（1）：46-58.

［12］MUCCIOLI G G， NASLAIN D， BCKHED F， et al. The endocannabinoid system links gut microbiota to adipogenesis［J］. Molecular Systems Biology， 2010，6：392.

［13］DEWALD O， DUERR G D. The role for the endocannabinoid system in cardioprotection and myocardial adaptation［M］//Cannabinoids in Health and Disease. InTech， 2016.

［14］LEY R E， TURNBAUGH P J， KLEIN S， et al. Microbial ecology： human gut microbes associated with obesity［J］. Nature， 2006，444（7122）：1022-1023.

［15］TURNBAUGH P J， LEY R E， MAHOWALD M A， et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest［J］. Nature， 2006，444（7122）：1027-1031.

［16］SCHIATTARELLA G G， SANNINO A， TOSCANO E， et al. Gut microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide as cardiovascular risk biomarker： a systematic review and dose-response meta-analysis［J］. European Heart Journal， 2017，38（39）：2948-2956.

［17］KARLSSON F H， TREMAROLI V， NOOKAEW I， et al. Gut metagenome in European women with normal， impaired and diabetic glucose control［J］. Nature， 2013，498（7452）：99-

103.

［18］PEDERSEN H K， GUDMUNDSDOTTIR V， NIELSEN H B， et al. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity［J］. Nature， 2016，535（7612）：376-381.

［19］ROY S， YUZEFPOLSKAYA M， NANDAKUMAR R， et al. Plasma Trimethylamine-N-oxide and impaired glucose regulation： results from The Oral Infections， Glucose Intolerance and Insulin Resistance Study （ORIGINS）［J］. PLoS One， 2020，15（1）： e0227482.

［20］ROY T L， LCUYER E， CHASSAING B， et al. The intestinal microbiota regulates host cholesterol homeostasis［J］. BMC Biology， 2019，17（1）：94.

［21］WAHLSTRM A， SAYIN S， MARSCHALL H U， et al. Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota and its impact on host metabolism［J］. Cell Metabolism， 2016，24（1）：41-50.

［22］MA J L， LI H K. The role of gut microbiota in atherosclerosis and hypertension［J］. Frontiers in Pharmacology， 2018，9：1082.

［23］YANG T， SANTISTEBAN M M， RODRIGUEZ V， et al. Gut dysbiosis is linked to hypertension［J］. Hypertension， 2015，65（6）：1331-1340.

［24］SIVAPRAKASAM S， PRASAD P D， SINGH N. Benefits of short-chain fatty acids and their receptors in inflammation and carcinogenesis［J］. Pharmacology & Therapeutics， 2016，164：144-151.

［25］ALLAIS L， KERCKHOF F M， VERSCHUERE S， et al. Chronic cigarette smoke exposure induces microbial and inflammatory shifts and mucin changes in the murine gut［J］. Environmental Microbiology， 2016，18（5）：1352-1363.

［26］LEE S H， YUN Y， KIM S J， et al. Association between cigarette smoking status and composition of gut microbiota： population-based cross-sectional study［J］. Journal of Clinical Medicine， 2018，7（9）：282.

［27］ROSENBAUM M， KNIGHT R， LEIBEL R L. The gut microbiota in human energy homeostasis and obesity［J］. Trends in Endocrinology and Metabolism， 2015，26（9）：493-501.

［28］LAZAR V， DITU L M， PIRCALABIORU G G， et al. Gut microbiota， host organism， and diet trialogue in diabetes and obesity［J］. Frontiers in Nutrition， 2019，6：21.

［29］GARCIA-MANTRANA I， SELMA-ROYO M， ALCAN-

TARA C， et al. Shifts on gut microbiota associated to Mediterranean diet adherence and specific dietary intakes on general adult population［J］. Frontiers in Microbiology， 2018，9：890.

［30］LIN D， PETERS B A， FRIEDLANDER C， et al. Association of dietary fibre intake and gut microbiota in adults［J］. British Journal of Nutrition， 2018，120（9）：1014-1022.

［31］VINDEGAARD N， SPEYER H， NORDENTOFT M， et al. Gut microbial changes of patients with psychotic and affective disorders： a systematic review［J］. Schizophrenia Research， 2021，234：1-10.

［32］LI J， LIN S Q， VANHOUTTE P M， et al. Akkermansia muciniphila protects against atherosclerosis by preventing metabolic endotoxemia-induced inflammation in Apoe-/-mice［J］. Circulation， 2016，133（24）：2434-2446.

［33］EBEL B， LEMETAIS G， BENEY L， et al. Impact of probio-

tics on risk factors for cardiovascular diseases. A review［J］. Critical Reviews in Food Science and Nutrition， 2014，54（2）：175-189.

［34］LINARES D M， ROSS P， STANTON C. Beneficial Microbes： the pharmacy in the gut［J］. Bioengineered， 2016，7（1）：11-20.

［35］BINDELS L B， DELZENNE N M， CANI P D， et al. Towards a more comprehensive concept for prebiotics［J］. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology， 2015，12（5）：303-310.

［36］BARENGOLTS E. Gut microbiota， prebiotics， probiotics， and synbiotics in management of obesity and prediabetes： review of randomized controlled trials［J］. Endocrine Practice： Official Journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists， 2016，22（10）：1224-1234.

［37］CLUNY N L， ELLER L K， KEENAN C M， et al. Interactive effects of oligofructose and obesity predisposition on gut hormones and microbiota in diet-induced obese rats［J］. Obesity， 2015，23（4）：769-778.

［38］WANG Z N， ROBERTS A B， BUFFA J A， et al. Non-lethal inhibition of gut microbial trimethylamine production for the treatment of atherosclerosis［J］. Cell， 2015，163（7）：1585-1595.

（本文編輯 周曉彬）