2 型糖尿病胰腺移植術后的糖代謝可持續性管理

鄭建明，宋文利

（天津市第一中心醫院胰腺移植科，天津 300192）

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）一度被認為是胰腺移植（pancreas transplantation，PTx）的禁忌，原因在于2 型糖尿病的發病機制可能是自身存在β 細胞功能受損的基礎上合并胰島素抵抗，因此，通過PTx 引入全新的β 細胞體系不能給患者帶來較好的治療效果［1］。隨著對T2DM發病機制研究的不斷深入，研究發現，隨著病程進展，T2DM 也會出現β 細胞功能缺陷［2-3］和β 細胞數量減少［4-6］，而PTx 通過恢復β 細胞群數量成為了治療T2DM 的一個新方向。

自20 世紀90 年代起，經過嚴格的患者篩選，部分T2DM 患者施行PTx 的臨床效果逐漸被認可，數量也逐年上升。國內外的臨床研究顯示，實施PTx 的T2DM 患者的受者和移植胰腺生存率與1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）無顯著性差異，但明顯優于進行單純腎移植的T2DM 患者［7-11］。但T2DM 患者進行PTx 后仍面臨諸多問題，需要術后的科學、系統管理，以維護移植胰腺功能穩定。本綜述旨在總結2 型糖尿病施行PTx 術后糖代謝受損的可能原因和管理措施，通過加強生活方式調整和體重控制，調整免疫抑制方案等，將有助于提高移植胰腺的遠期預后和患者的生活質量。

1 移植胰腺功能障礙的原因

T2DM 患者PTx 術后早期移植物功能障礙通常是由于外科技術、急性排斥反應或胰腺炎導致，而遠期移植物功能障礙更多與慢性排斥反應、免疫抑制的毒性作用以及胰島素抵抗進展有關［12］。

目前臨床使用的主要免疫抑制劑均具有致糖尿病性。最常用的維持免疫抑制方案包括鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）和麥考酚酯聯合或不聯合類固醇。大多數中心使用的CNIs 為他克莫司，其次是環孢素。體內和體外研究表明，他克莫司和環孢素均具有β 細胞毒性，具體機制是通過干擾胰島素基因表達和胰島素分泌，以及誘導β 細胞凋亡［13-14］。環孢素還可誘導胰島素抵抗，從而增加β 細胞的代謝負擔［15］。最近一項納入3043 例患者（包括腎臟、肝臟、心臟和肺移植）的薈萃分析顯示，移植術后13.4%的患者發生了移植后糖尿?。╬ost transplantation diabetes mellitus，PTDM），他克莫司組患者PTDM 的發生率為16%，環孢素組為9.8%，他克莫司誘導糖尿病的傾向明顯高于環孢素［16］。通過大鼠的移植模型研究顯示，麥考酚酯和西羅莫司也可導致胰島素分泌缺陷［17］。

類固醇可改變胰島素受體和受體后功能，降低組織對葡萄糖的利用，從而導致外周胰島素抵抗的發生［18-19］。糖皮質激素還可刺激胰高血糖素分泌，促進肝糖原分解、減少肝糖原合成及增強糖異生作用，提高血糖水平［20］。

T2DM 患者在PTx 后，通過增加內源性胰島素的供給，實現了在胰島素抵抗基礎上的非胰島素依賴性的血糖正?；?1-22］。關于術后胰島素抵抗方面的研究較少，shin 等［23］研究發現T2DM患者PTx 術后胰島素抵抗是長期存在的。既往對T1DM 的胰腎聯合移植（simultaneous pancreas-kidney transplantation，SPK）術后研究發現，PTx 術后存在胰島素抵抗［24-30］。相對于T1DM，T2DM 患者普遍具有年齡較大，體重指數（body mass index， BMI）較高等特點［10，31］，而BMI 高和高齡本身又是導致胰島素抵抗的重要獲得性因素。因此，即使在PTx后，T2DM 患者的胰島素抵抗也可能長期存在。

T2DM 患者在PTx 術后仍然存在β 細胞功能障礙和胰島素抵抗［23］，這與T2DM 發生發展的病生理極其相似。雖然T2DM 患者進行PTx 后可維持正常血糖水平，但他們仍是發生T2DM 的高危人群，依然有T2DM 的潛在傾向，而且恢復外源性胰島素應用的閾值相對較低［12］。

2 移植胰腺功能障礙的預防管理

胰島素抵抗已逐漸成為T2DM 患者從PTx 長期獲益的最強預測因素［10，32］。任何改善胰島素抵抗的治療措施都會提高PTx 的臨床預后［33］。但是由于免疫抑制劑對于胰島素抵抗的影響，使得我們無法判斷術后胰島素抵抗是術前胰島素抵抗的延續還是免疫抑制劑導致的，或者是兩者綜合作用的結果。對胰島素抵抗機制和無致糖性免疫制劑的研究進展將有助于我們了解真相。

目前而言，為改善胰島素抵抗可采取的措施主要包括控制理想的體重和合理化的免疫抑制方案。體重的控制包括以下3 個方面：生活方式管理、藥物治療、手術治療。生活方式的改變：肥胖是導致胰島素抵抗最重要的獲得性因素，尤其是內臟性肥胖，因此生活方式管理是胰島素抵抗管理的基礎。具體措施包括：① 膳食：減少熱量攝入，調整膳食宏量營養素（減少飽和脂肪和碳水化合物的攝入以及適當增加優質蛋白質的攝入）。② 運動：適當增加運動量和強度，每周150 min的中等強度運動。③ 其他：精神應激、吸煙、睡眠不足及晝夜顛倒等［34-39］。藥物治療包含兩部分，首先是胰島素增敏劑，包括二甲雙胍、格列酮類（選擇性PPARγ 全激動劑）、過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）、腸促胰島素激素如胰高糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑、列凈類等五類藥物，這些藥物已經明確能增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗［40-41］。其次是減重藥物，如奧利司他等，通過降低體重而改善胰島素抵抗。當生活方式轉變以及應用藥物治療仍無法達到臨床效果的時候，代謝手術治療也是可以選擇的方向，它主要通過減重和促進GLP-1 分泌增加胰島素敏感性［42］。

臨床實踐證明術后體重的增加會顯著降低移植胰腺的存活率［43］。在這方面，通過體重管理逆轉2 型糖尿病的方法為我們提供了參考方向，可以將患者診斷T2DM 時的體重劃作為一條紅線，如果術后體重達到診斷時的體重，則T2DM 極有復發可能［44］。但我們很難確定術后體重管理的目標以及患者的理想體重，但也有研究顯示，T2DM 的發生發展和BMI沒有確定關系，而是和肝臟、胰腺等內臟器官的脂肪含量明確相關［45］，因此目標體重的界定也不應單獨以BMI 為標準，目前也缺乏相關研究。

免疫抑制劑對于PTx 是不可替代的。雖然一直在努力嘗試撤除CNIs類藥物，但在移植術后1年內，只有1%的患者會采用無CNIs 方案［46］。值得思考的是撤除CNIs 是否會改善胰島素分泌和葡萄糖耐量，到目前為止沒有明確的答案。致糖尿病性較低的新型免疫抑制劑的研發和使用，可能促進CNIs撤除，并有助于胰腺功能的穩定。類固醇作為免疫維持治療的使用比例也在減少。在美國，SPK 患者中使用類固醇維持免疫抑制的比例從2001 年的93%下降至2005 年的71%［46］?？焖俪烦惞檀挤桨冈赟PK 移植中越來越常見，臨床實踐也證實了其安全性。但撤除類固醇是否會對SPK 受體的高血糖發展產生積極影響仍有待觀察。

雖然，移植醫生在不斷嘗試CNIs 和類固醇撤除，但在過去20 年中，用于PTx 的免疫抑制方案并未獲得重大改善。大多數PTx 患者接受消耗抗體的誘導治療，并使用CNIs（他克莫司比環孢素更普遍）加麥考酚酯和類固醇進行維持治療。PTx 需要更新型的免疫抑制劑和更合理的免疫維持方案，以及精良設計的前瞻性研究來進一步改善遠期預后。同時，必須在糖代謝潛在獲益與移植胰腺和/或腎臟排斥風險之間保持精細的平衡［47］。

3 總 結

雖然T2DM 的發生、發展機制仍不明確，但是疾病進展過程中β 細胞出現功能障礙和細胞數量的減少， PTx 通過增加β 細胞絕對數量，是有效治療T2DM 的方法之一。PTx 能實現T2DM 患者長期穩定的正常血糖控制，同時移植胰腺術后也面臨β 細胞受損和促使胰島素抵抗的諸多因素，通過控制體重、調整免疫抑制劑方案預防和減少β 細胞損傷及胰島素抵抗是PTx 術后管理必須高度重視的問題，將有助于改善PTx 遠期預后。