胰腺移植手術方式的研究進展

許洋，宋文利

（天津市第一中心醫院胰腺移植科，天津 300192）

成功的胰腺移植對于糖尿病患者來說，既可有效控制糖代謝，又能延緩或逆轉糖尿病并發癥進程［1］。由于胰腺外分泌處理和移植胰腺排斥反應難以診斷的特殊性，胰腺移植在移植總數和移植效果上曾落后于其他實體器官移植，但隨著新型強效免疫抑制劑的臨床應用、器官保存技術的改進和移植手術方式的日趨成熟，胰腺移植的效果得到了明顯改善［2］。根據器官共享聯合網絡數據庫（United Network for Organ Sharing，UNOS）和國際胰腺移植登記處（International Pancreas Transplant Registry，IPTR）的數據，從1966 年到2014 年12 月，全世界有超過48000 例胰腺移植手術，其中美國完成約29000 余例，以及美國以外的19000 余例［3］。根據2020 年美國器官獲取與移植網絡（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）/ 移植受者科學注冊系統（Scientific Registry of Transplant Recipients，SRTR）顯示，胰腺移植數量從2019 年的1015 例下降到2020 年的962 例，胰腎聯合移植（simultaneous pancreas-kidney transplant，SPK）和單獨胰腺移植（pancreas transplantation alone， PTA）的移植數量分別減少了5.2%和12.1%，而腎移植后胰腺移植（pancreas after kidney transplant，PAK）增加了9.1%，胰腺移植仍有廣闊前景［4］。

對于胰腺移植的嘗試，最早可追溯到19 世紀90 年代。在1893 年，Williams 從綿羊體內切取3 片胰腺組織，移植到瀕臨死亡的15 歲糖尿病男孩的皮下，3 d 后患者死亡，尸檢發現自體胰腺實質細胞被破壞同時伴有大量的纖維化，提出了“胰腺性糖尿病”的想法，并提出新的治療方法——移植新的胰腺或提取物［5］。隨著胰島素的臨床應用取得了良好的療效，胰腺移植的基礎及臨床研究限于停頓，但胰島素的使用雖能避免糖尿病的急性并發癥，但臨床并發癥并未因此而減少，故胰腺移植的臨床研究又再度興起。隨后世界首例胰腺移植在1966 年12 月17 日由Kelly 和Lillehei 完成，其采用尸體供者的腎臟和節段胰腺（結扎胰管）移植給1 型糖尿病伴尿毒癥的女性患者，術后患者脫離胰島素治療，并存活3 個多月，之后胰腺移植開始了持續的探索過程［6］。

1 胰腺移植手術類型的選擇

目前胰腺移植手術主要包括3 種類型：SPK、PTA 及PAK。2014 年，美國共進行了954 例胰腺移植，其中709 例為SPK，125 例為PTA，120 例PAK，同年歐洲移植登記處共報道194 例胰腺移植，包括175 例SPK 和19 例PTA 及PAK［7］。目前絕大多數的移植中心為SPK。

1.1 SPK：SPK 是胰腺移植當中最常見的術式，適用于糖尿病伴終末期腎臟?。╡nd-stage kidney disease，ESKD）的患者，通常此部分患者估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）低于20 ml/（min·1.73 m2），并且這兩個器官通常來自同一個捐贈者，由此衍化的手術方式包括死亡供體胰腺及活體腎臟聯合移植（simultaneous pancreas-living kidney transplantation，SPLK）［8］，但很少來自不同的已故捐贈者，一個或兩個器官來自一個活體捐贈者的情況則更為少見。既往認為SPK僅適用于1 型糖尿病伴ESKD 患者，但是越來越多的證據表明，對于伴有ESKD 的2 型糖尿病患者，SPK 可改善腎臟和代謝結果，并且在1 型和2 型糖尿病患者中，SPK 患者生存期、移植物生存期和血糖控制水平無顯著差異［9-10］。

1.2 PAK：PAK 是僅次于SPK 的胰腺移植方式，其適用于已行腎移植術的1 型糖尿病患者，或腎移植后需大劑量胰島素治療的2 型糖尿病患者。這種方法最大的優勢是可以通過提供活體腎移植和已故供體胰腺移植來避免或最大限度地減少與透析治療相關的發病率和病死率，因為1 型糖尿病患者在開始透析后的前5 年病死率可達33%［11］。PAK 同樣可以在獲得已故供體腎臟后進行已故供體胰腺移植，但活體腎移植后再進行活體胰腺移植，且器官來自不同供者的病例較為少見。早期由于技術原因，PAK 的移植胰腺丟失率較高，并且移植胰腺長期存活率低于SPK，但是在過去10 年中，PAK 技術取得了極大的進步，PAK 的預后結果已做到與SPK 相當［12］。選擇此類治療方案同樣取決于幾個因素，包括是否有合適的活體腎臟捐贈者、預計等待SPK 的時間以及胰腺移植前的移植腎功能［13］。

1.3 PTA：PTA 在3 種移植類型中數量最少。2000 年美國糖尿病協會（American Diabetes Association，ADA）首次推薦PTA 作為1 型糖尿病的適應證，但需要滿足以下標準：① 既往需要干預或住院治療的頻繁、急性和嚴重的代謝并發癥（低血糖、高血糖、酮癥酸中毒）。② 長期外源性胰島素治療使得患者在臨床上無法耐受，或者情感心理方面無法接受。③ 以胰島素為基礎的治療未能預防急性并發癥［14］。PTA 可以恢復葡萄糖穩態并避免低血糖癥狀，但與SPK 相比，PTA 的相對缺點是移植物丟失率和急性細胞排斥反應發生率較高，以及對接受者自身腎功能的潛在有害影響［15］。盡管如此，PTA 的5 年和10 年移植物存活率分別達到55%和50%［16］。由于目前PTA 數量及相關研究較少，PTA 對于生活質量的改善仍需進一步研究。

2 膀胱引流（bladder drainage，BD）與空腸引流（enteric drainage，ED）

對于胰腺外分泌引流的手術方式目前已報道以下幾種：經皮移植十二指腸造瘺術、開放性腹膜內引流、胰管結扎、胰管注射、胃內引流、輸尿管引流、腸內引流及膀胱引流［17］。目前腸內引流及膀胱引流是最常使用的手術方式。在Lillehei 最初的10 例胰腺移植病例中，有6 例采用了Roux-en-Y 袢的十二指腸空腸吻合的腸內引流，但是由于腸吻合技術并發癥的發生率和病死率均較高，膀胱引流術式得以發展［18］。

1973 年Gliedman 開展了節段性胰腺移植術，其將胰管與受者輸尿管進行吻合，將胰液引流至膀胱，同時還探討了利用尿淀粉酶水平監測移植胰腺功能的可能性［19］。但是由于吻合口漏發生率較高，導致了移植胰腺失功率增加，其次在使用輸尿管時常需要切除同側腎臟，故此術式發展受阻。在1983 年及1985 年分別報道了胰管膀胱吻合外分泌引流及供十二指腸Vater 壺腹與同側輸尿管吻合的輸尿管外分泌引流技術，但均因并發癥較高未能常規使用［20-21］。

1988 年Sollinger 采用全胰十二指腸移植的膀胱引流術，并報道了30 例胰腺移植的結果，其中患者2 年生存率為96.3%，移植腎、移植胰腺生存率分別為94.0%和84.0%，外科并發癥中膀胱漏共7 例，總結認為此種術式大大降低了外科并發癥的發生［22］。膀胱引流的全胰十二指腸移植在此報道后的10 年內在世界各地移植中心廣泛應用，據IPTR統計，截止到1995 年，超過90%的全胰腺移植采用膀胱引流［23］。

膀胱引流得以廣泛應用主要有兩個原因，首先能夠監測尿淀粉酶和尿脂肪酶水平，以診斷是否發生排斥反應；其次與腸內引流相比，手術并發癥更少。由于膀胱引流不會影響腸道的完整性，在嚴重免疫抑制的患者中，膀胱吻合口漏比十二指腸吻合口漏的危險性低，即便出現膀胱漏，也可通過放置Foley 尿管和經皮引流保守治療，避免手術處理［24］。此外，在超聲或CT 引導下的胰腺活檢流行之前，通過膀胱鏡對供胰腺進行活檢更容易，且并發癥發生率更低［25］。隨著當前經皮活檢的廣泛使用，與放置于腹腔中部的腸內引流移植胰腺相比，放置于右/左下腹的膀胱引流移植胰腺更易于經皮活檢［26］。

盡管膀胱引流技術存在諸多優勢，但其泌尿系統和代謝并發癥仍居高不下。威斯康星大學的一項研究中，膀胱引流術式反復尿路感染的發病率高達35%，嚴重或慢性血尿為22%，吻合口或十二指腸漏為22%，反流胰腺炎為14%，尿道病變占7%［27］。并且長期泌尿系統和代謝并發癥對患者的耐心及依從性也是一個挑戰，這也導致腸內引流轉換率較高，根據IPTR 數據，其1 年轉化率為7%，5 年為17%，10 年為23%，但是轉換手術也可能導致功能良好的移植物失功［23，28］。

UNOS/IPTR 的數據表明，在SPK、PAK 和PTA受體中，BD 和ED 的排斥率、手術并發癥發生率、患者和移植物存活率是相似的，并且由于手術技術的改進、更有效的免疫抑制劑的出現以及BD 晚期并發癥發生率高，ED 逐漸被大多數移植中心使用，在1996 — 2012 年間所有接受胰腺移植的19934 例中，采用腸內引流受者高達15453 例（約77.52%）［23，29］。

Groth 等［30］對節段胰腺采用Roux-en-Y 袢進行胰腸吻合，采用胰管支撐管腹壁外引流暫時保護胰腸吻合口，并早期監測胰腺外分泌功能，在移植3 ～4 周后拔出導管進行腸內引流。1996 年Groth 簡化了腸內引流技術，首先不再使用Rouxen-Y 技術而直接使用腸側側吻合，此后又停用了胰管支撐管，這些改變并沒有導致術后并發癥的增加［31］。Amin 等［32］進行了204 例使用Roux-en-Y腸內引流的胰腺移植術，14 例（6.9%）患者出現腸引流相關并發癥，包括早期腸吻合口出血5 例，非吻合口腸內出血1 例，小腸梗阻4 例及移植物十二指腸穿孔7 例，沒有患者因腸引流相關的并發癥而直接失去移植物。Roux-en-Y 技術被認為是一種更安全的技術，因為它降低了缺血的供十二指腸與受者小腸發生吻合口并發癥的情況及嚴重程度，并且在發生吻合口漏的情況下，移植物的挽救可能更容易實現。此外，如果需要切除移植胰腺，與腸側側吻合相比，此技術可以避免小腸造口。

但Roux-en-Y 技術反對者認為，進行兩次腸吻合術可能會增加腸漏的風險，并且假如受者發生腸漏，那么未行Roux-en-Y 受者可以進行保守治療［33］。直接側側吻合腸內引流技術也有良好的結果報告。Spetzler 等［36］研究顯示，采用直接側側腸吻合的十二指腸漏發生率為6.8%，十二指腸漏的危險因素為PAK 和術前免疫抑制。2021 年Dumbill 等［37］對英國移植登記處的2172 例胰腺移植患者進行分析發現，Roux-en-Y 引流與供十二指腸-空腸側側吻合相比并無無保護作用（早期移植物丟失率為4.6% 比3.1%，P=0.30），并且增加了再次手術的風險。

對于腸內引流術式的探索，宋文利等［34］在2009 年采用腸道側側吻合的引流的胰腎聯合移植術式，術后患者均脫離胰島素，移植腎功能恢復良好，隨訪6 個月胰腎功能均正常。2014 年宋文利等［35］總結了35 例此種術式的患者預后，患者、胰腺、移植腎的1 年存活率分別為 97.1%、94.2%、94.2%。該術式的優勢是：① 在受者病變動脈吻合操作只有一處，對于一側髂動脈嚴重硬化的患者仍然可以進行胰腎聯合移植。② 移植胰腺位于右下腹，位置相對比較局限，一旦感染避免了致命性全腹膜炎。③ 供體胰腺門靜脈與脾靜脈夾角符合生理，有可能減少門靜脈血栓發生率。④ 術野暴露清楚，手術難度下降。⑤ 供腎動脈起到一定的分流作用，降低了移植胰腺的灌注壓力，減少供體胰腺的高灌注狀態，對減輕移植胰腺炎起到一定作用。

為了完成最生理的引流技術，一些中心報告了成功的十二指腸引流及胃內引流。供十二指腸-十二指腸吻合術使內鏡容易進入小腸吻合口，有助于移植物活檢診斷排斥反應，并且在吻合口發生出血的情況下，內鏡止血更為容易［38］。此外，在腹膜后放置胰腺，可以避免供十二指腸-空腸吻合術后出現的腸內疝，而且有助于保守處理腸漏，降低腹腔內污染的可能性［39-40］。

Shokouh-amiri 等［41］對30 例胃內引流-門靜脈回流的胰腺移植患者進行分析，共有3 例（10%）移植物丟失，其中2 例（7%）由于移植物血栓形成，1 例（3%）由于慢性排斥反應，值得注意的是該術式未檢測到消化性潰瘍，研究結論認為胃內引流具有良好的耐受性，以及良好的患者和移植物生存期，此術式利用內窺鏡進入供十二指腸更為容易。但是此兩種術式的的缺點主要是在吻合口漏和/或移植物丟失的患者中，受體十二指腸漏更難修復，所以此兩種術式未能廣泛使用。

3 門靜脈回流（portal venous drainage，PVD）與體循環回流（systemic venous drainage，SVD）

對于移植胰腺靜脈回流，最初研究者將移植胰腺放置于盆腔，采用髂靜脈與供門靜脈行血管吻合的體循環回流方式，并且此后大部分的胰腺回流均采用了體循環回流［42］。但是人們也意識到，與體循環相比，門靜脈回流更符合生理，并且經門靜脈的“首過效應”，對于能量物質代謝可能也存在相關影響。

1984 年Calne［43］首先報道了采用受者脾靜脈的回流方式，利用節段胰腺與胃吻合進行胃內引流，最終2 例患者均脫離胰島素治療。1989 年Klauser等［44］首先在1 例患1 型糖尿病22 年的患者中進行全胰十二指腸移植，并使用門靜脈回流，結論認為采用門靜脈回流可使1 型糖尿病患者胰島素分泌正常，糖耐量正常，肝臟胰島素提取正常并且胰島素敏感性正常。1992 年，Rosenlof 在3 例受者中采用門靜脈回流-腸內引流的全胰十二指腸移植術，自此后，越來越多的移植中心以門靜脈回流作為常規引流的手術方式［45］。宋文利等［46］回顧性分析了2006 年于天津市第一中心醫院行門靜脈回流-腸道引流的同側胰腎聯合移植術的患者預后，除1 例因腹腔感染致多臟器衰竭死亡外，其余3 例恢復順利，隨訪24 ～27 個月，胰腎均保持良好功能。

門靜脈回流的支持者認為，這種方式首先避免了體循環回流所帶來的代謝紊亂，特別是全身性高胰島素血癥、高血脂、動脈粥樣硬化和胰島素抵抗，另外門靜脈回流具有免疫優勢—通過肝臟直接回流可能會使庫普弗細胞和樹突狀細胞持續致敏，從而減少對異體抗原的處理，降低移植物排斥反應的風險，另一個潛在的優勢在于建立靜脈吻合的技術相對容易——腸系膜上靜脈（superior mesenteric vein，SMV）比髂總靜脈或腔靜脈更淺，因此更容易操作［47-48］。由于未經過肝臟，體循環回流所導致的外周高胰島素血癥加快了動脈粥樣硬化的發展，其機制包括直接刺激血管平滑肌促進其增長，通過導致脂代謝紊亂及形成高血壓間接導致動脈粥樣硬化的發生發展［49-50］。外周高胰島素血癥還與纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）的濃度增加有關，PAI-1 促使血管形成富含脂質的斑塊，斑塊破裂進而導致動脈栓塞的發生［51］。另外，高胰島素血癥與胰島素抵抗關系密切，其導致基礎肝糖原生成的增加，降低了外周葡萄糖的利用，減少了胰島素刺激的葡萄糖儲存以及抵抗了胰島素的降脂作用［52-53］。

體循環回流對于血脂代謝的異常也有相關研究。早期Hughes 的研究比較了體循環回流（SVD，n=20）和門靜脈回流（PVD，n=11）的脂蛋白成分，PVD 組低密度脂蛋白膽固醇和中密度脂蛋白膽固醇明顯減少，但SVD 組卻明顯增加。此外，PVD 組低密度脂蛋白膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、極低密度脂蛋白膽固醇在術后1 年時顯著下降，故認為PVD 術式極大改善了脂蛋白成分，降低冠狀動脈血管疾病的發生風險［54］。Bagdade 等［55］在另一個回顧性研究中發現，與PVD 相比，SVD 組膽固醇酯轉運蛋白水平明顯升高，膽固醇酯轉運蛋白的升高促使了動脈粥樣硬化的形成及加速了心血管疾病的發展。

體循環回流的支持者認為，對于體循環回流形成的高胰島素血癥其不良反應并非十分明顯，高胰島素血癥也可能是移植胰島細胞改變引起的原發性分泌增加，或繼發于免疫抑制治療或糖尿病本身引起的相對胰島素抵抗［56］。并且從外科角度來看，低流速器官（胰腺）向受者高流速體循環的靜脈回流會減少移植物血栓形成的風險，并且相對于門靜脈回流幾乎只能采用腸內引流的手術方式，體循環回流可同樣采用膀胱引流，并且更易于進行穿刺活檢。此外，對于長期存活和代謝情況，近期研究也發現體循環回流與門靜脈回流并無明顯差異。Oliver 等［57］的Meta 分析表明，門靜脈回流組的空腹胰島素水平較體循環回流組顯著降低（P ＜0.001），但空腹血糖水平和血紅蛋白水平沒有統計學差異，而且總膽固醇水平以及其他血脂指標并無差異。Bazerbachi 等［58］對192 例SPK 受者進行分析，其中SD 組147 例，PD 組45 例，患者及移植物的5 年/10 年存活率并沒有顯著差異，并且兩組患者空腹血糖、空腹胰島素水平、糖化血紅蛋白及膽固醇水平同樣沒有差異，認為PVD 和SVD 具有相似的長期存活、功能及代謝預后，對于靜脈引流技術的選擇應因人而異。2019 年Siskind 等［59］分析了1987— 2016 年接受胰腺移植受者的UNOS 數據，其中SVD 組共24512 例，PD 組4566 例，結果表明兩組患者及移植物的1、5、10、15 年的存活率并無顯著差異，與SVD 組相比，PVD 將PAK 患者的死亡風險降低了22%，兩種回流方式的預后在SPK 及PTA中沒有統計學差異，所以對于外科醫生來講，需根據本中心和患者的情況決定進行哪種回流術式。

另外一個存在爭議的問題是門靜脈回流是否存在免疫學優勢。早在1967 年，Nature 相關研究發現可通過門靜脈遞呈抗原改變抗原的表達，繼而誘導免疫低反應甚至耐受，隨后相關回顧性研究也進行了驗證［60］。Tang 等［61］在動物模型中發現PVD 組發生胰腺和腎臟急性排斥反應的時間明顯晚于SVD組，且程度較SVD 組輕。Philosophe 等［62］回顧性分析了胰腺移植中131 例SVD 受者及149 例PVD 受者預后，其中SVD 組中至少發生1 次排斥反應的概率顯著高于PVD 組，截止至第36 個月，移植胰腺排斥率中PVD組為21%，SVD組為52%（P＜0.0001），SPK 后腎臟的排斥率在PVD 組（26%）同樣低于SVD 組（43%），故研究者認為這些臨床發現與已發表的關于門靜脈耐受的報道一致，并主張PVD 應是胰腺移植的首要選擇。但是在Stratta 等［63］進行的前瞻性研究中發現，PVD 組與SVD 組在隨訪17個月時的排斥率均為33%，兩者無統計學差異，并且兩組移植物及患者生存率同樣無差異。另一項前瞻性研究的結果顯示，PVD 組及SVD 組均有5 例（29.4%）患者出現1 次或多次排斥反應，并無統計學差異，并且兩組當中發生腎臟排斥反應比發生胰腺排斥反應更為常見［64］。所以關于門靜脈回流的免疫優勢情況尚存在爭議。

門靜脈回流手術方式更加符合生理特性，體循環回流導致的高胰島素血癥對受者長期的危害仍需大樣本的研究證據，兩種手術回流方式不應被視為對立的，而應是互補的技術。在重度肥胖、系膜增厚或瘢痕時可選擇體循環回流。既往盆腔復雜手術史、嚴重的髂動脈硬化、髂靜脈血栓形成則可以選擇門靜脈回流，因此應因人而異。

4 SPK 術中的胃十二指腸動脈重建

胰腺移植后的并發癥仍然是早期移植失敗的主要原因，最高可達70%，其中血栓形成是最常見的嚴重外科并發癥，發病率為3%～10%，而吻合口漏和出血仍然是再手術最常見的指征，它們似乎與胰十二指腸移植物缺血有關［65-66］。胰腺屬于低灌注器官，其血供相對廣泛且復雜，主要為來自腹腔干的胃十二指腸動脈、脾動脈及腸系膜上動脈分支，這些動脈支相互吻合形成梯形、節段性動脈網。而供十二指腸、胰頭及膽總管下端等血供主要來自胰頭動脈弓，其由胃十二指腸動脈發出的胰十二指腸上前動脈、上后動脈，與由腸系膜上動脈發出的胰十二指腸下前動脈、下后動脈相匯合，所以對于胃十二指腸動脈重建十分重要。

由于肝移植是挽救生命的治療方式，器官修整時，按照肝移植“優先”的原則，一般將腹腔動脈連同肝總動脈分配給供肝，供胰血管則需要重建，常規方法是采取直接結扎胃十二指腸動脈，根據腸系膜上動脈及脾動脈的長度來進行血管重建，如用髂血管“Y”型移植物血管搭橋［67］。但是相關研究顯示，胰十二指腸前下動脈弓缺失率為4.16%，胰十二指腸后上動脈弓缺失率為9.16%［68］。Nghiem等［69］發現，在移植胰腺結扎胃十二指腸動脈后，其中3 例（14.2%）供胰十二指腸及胰頸部無血供，經血管造影證實，其中2 例胰十二指腸下動脈缺失，1 例胰十二指腸下動脈及胰背動脈缺失,所以重建胃十二指腸動脈非常必要。

天津市第一中心醫院在進行血管分配時，于胃十二指腸動脈起始部和肝總動脈末端分叉5 mm 處離斷相關動脈，以7-0 血管線端端吻合肝總動脈及胃十二指腸動脈斷端重建動脈弓，在對62 例術后患者隨訪時，受者、移植腎、胰腺1 年存活率分別為97.5%、97.5% 和 92.5%；3 年存活率分別為97.5%、90.5%和92.5%；5 年存活率分別為81.3%、75.4%、77.1%，其中3 例移植胰腺丟失原因為血栓形成（2 例）和吻合口漏（1 例），無十二指腸殘端瘺發生［70］。

5 總 結

在過去的50 年里，器官保存技術、排斥反應的早期診斷和治療、新型免疫抑制劑的出現等許多因素促進了胰腺移植物和患者生存率的提高，胰腺移植的手術方式同樣在不斷發展和改進。目前，大多數胰腺移植手術采用腸內引流（空腸或回腸）和體循環回流（髂靜脈或下腔靜脈），但是受者最適合于哪種手術方式，仍需要“量體裁衣，因地制宜”。