基于動態局部一致性研究終末期腎病患者自發腦活動的變化

蘇 航,羅詔耀,王 慧,何榮華,任轉琴,張 坤,田宏哲,歐陽遠朔,李海寧,張宇辰

(1.西安交通大學第一附屬醫院核醫學科,陜西西安 710061;2.寶雞市中心醫院放射科,陜西寶雞 721008;3.西安交通大學醫學部基礎醫學院人體解剖與組織胚胎學系,陜西西安 710061)

終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)是指各種慢性腎臟疾病發展到永久喪失90%正常腎功能的終末階段[1]。維持性血液透析的ESRD 患者存在記憶、執行、語言缺陷的比例達85%[2],在ESRD人群中,伴有認知障礙的患者比例達27%～62%[3],這可能會影響ESRD 患者治療的依從性,從而影響治療的療效。已有研究通過局部一致性(regional homogeneity,Re Ho)算法發現,ESRD 患者出現異常的大腦活動主要分布在與記憶和認知相關的皮質[4]。但是在面對內部和外部刺激時,大腦需要在多個時間尺度動態的整合與協調神經活動做出反應[5]。使用靜態指標研究大腦自發活動忽略了其在時間維度上的動態變化。動態局部一致性(dynamic regional homogeneity,d Re Ho)算法已被證實能更好地研究異常腦區的腦活動動態變化,目前已應用于精神分裂癥、阿爾茲海默癥和抑郁癥等疾病的研究中,且發現了動態特征的異常。然而,ESRD 患者d Re Ho的變化尚未見相關研究報道[6]。因此,本研究利用靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-f MRI)技術和dRe Ho算法評估ESRD 患者異常神經活動的動態變化,探索異常腦功能變化與認知障礙的關系。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2019年3月至2021年7月于寶雞市中心醫院就診的ESRD 患者(ESRD 組)26例,年齡29～66歲,平均(48.69±10.29)歲;受教育年限3～21年,平均(11.42±3.77)年。入組標準:①滿足美國腎臟病學會的終末期腎病診斷標準,并均經規律性血液透析治療,治療時間3個月以上;②右利手;③既往無手術、外傷史;④既往腎活檢結果為原發性腎小球腎炎及腎間質性疾病;⑤無磁共振檢查禁忌證。同時招募健康志愿者26 名作為對照組(healthy controls,HC),年齡38～64歲,平均(52.88±6.86)歲;受教育年限10～18年,平均(12.42±1.79)年。入組標準:①年齡29～66歲,右利手;②既往身心健康;③無磁共振檢查禁忌證。本研究經倫理委員會批準并獲得了受檢者的知情同意書。

1.2 儀器與方法

采用GE公司Discovery MR750 3.0T(Milwaukee,USA)掃描儀及配套的8 通道頭頸聯合線圈。序列如下:①常規頭顱T2WI序列;②T1加權三維顱腦容積 (T1-weighted 3-dimensional brain volume,T13D-BRAVO)成像:TE=3.2 ms,TR=8.2 ms,翻轉角(Flipped angle,FA)=15°,矩陣=256×256,層厚=1 mm,層數=140;③rs-f MRI成像:采用對血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent,BOLD)信號敏感的梯度回波平面成像:TE=50 ms,TR=2 000 ms,FA=90°,視野(field of view,FOV)=240 mm×240 mm,矩陣=64×64,體素大小=3 mm×3 mm×3 mm,層數=45,層厚=3 mm,層間距=0 mm。每次掃描包括200個功能體積。掃描前先完成聽覺詞語學習測試-華山版(auditory verbal learning test Huashan version,AVLT-H)、蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、連線測試-A(trail making test-A,TMT-A)、貝克焦慮量表(Beck anxiety inventory,BAI)、貝克抑郁量表(Beck depression inventory,BDI)和匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)。

1.3 圖像處理

使用基于MATLAB R2018a 的DPABI(data processing&analysis for brain imaging_V4.1)和SPM12(statistical parametric mapping,SPM)軟件進行圖像處理。流程如下:①前10 個時間點的BOLD圖像被剔除,以確保數據采集是在磁場達到穩定及被試適應掃描環境的情況下進行的;②BOLD 圖像進行時間層校正,消除隔層掃描出現的時間相位差;③頭動校正,頭動大于3 mm、旋轉大于3°的受檢者被去除;④空間標準化,體素大小3 mm×3 mm×3 mm;⑤回歸腦脊液、白質等信號;⑥以0.01～0.08 Hz進行低頻濾波和去線性漂移。

1.4 dReHo指標的計算

基于滑動時間窗方法,使用DPABI的時域動態分析(temporal dynamic analysis,TDA)計算dRe Ho值。參考以往研究[7],設置最優窗寬30 TR,步長2TR。計算各時間窗的Re Ho 值,最終得到81 幅Re Ho腦圖。接著,為了刻畫Re Ho的動態特征,計算各Re Ho值的標準差(standard deviation,SD),最后獲得每個被試的標準化d Re Ho圖并進行平滑處理(FWHM=6 mm)。

1.5 統計學處理

采用SPSS 25.0軟件對ESRD組和HC組的一般資料、臨床量表及rs-f MRI數據進行統計學分析。兩組間的性別比較采用χ2檢驗,其他比較采用兩獨立樣本t檢驗和Wilcoxon兩樣本秩和檢驗。對ESRD 組和HC組的d Re Ho值采用雙樣本t檢驗,回歸年齡、性別及受教育程度,得到兩組間具有dRe Ho值差異的腦區,采用無閾值聚類增強(threshold-free cluster enhancement,TFCE)和置換檢驗(permutation test)進行多重檢驗校正,置換次數5 000 次。采用Pearson(服從雙變量正態分布的計量資料)和Spearman(不服從雙變量正態分布的計量資料)相關性分析對兩組間具有統計學差異的d Re Ho值和量表做相關性分析。P＜0.05表示差異或相關性具有統計學意義。

2 結 果

2.1 ESRD組和HC組基本資料與量表得分比較

兩組受試者性別、年齡、受教育年限、再認得分(recognition score,REC-S)、BAI評分差異均無統計學意義(P均＞0.05),兩組瞬時記憶得分(immediate recall total score,IR-S)、短期延遲記憶得分(short-term delayed recall score,SR-S)、長期延遲記憶得分(longterm delayed recall score,LR-S)、TMT-A、MoCA、BDI、PSQI評分差異均有統計學意義(P均＜0.05,表1)。

表1 ESRD組及健康對照組人口統計學及臨床特征的比較Tab.1 Demographic and clinical data in ESRD and HC groups

2.2 ESRD組和HC組d ReHo分析結果

與HC組相比,ESRD 組雙側緣上回、左側島葉、左側中央后回、左側殼核d Re Ho值降低(P＜0.05,TFCE校正)(表2,圖1)。

圖1 ESRD組與HC組dReHo存在差異的腦區Fig.1 Brain regions of dRe Ho differences between ESRD and HC groups

表2 與對照組相比ESRD組dReHo異常的腦區Tab.2 Abnormal brain regions of d Re Ho in ESRD group compared with HC group

2.3 相關性分析結果

d Re Ho與ESRD 患者臨床量表得分的相關性分析顯示,ESRD 組左側緣上回(r=-0.534,P=0.005)、左側島葉(r=-0.422,P=0.032)的d Re-Ho值與LR-S評分呈負相關(圖2A,圖2B),ESRD組左側緣上回的d Re Ho 值與SR-S 評分呈負相關(r=-0.468,P=0.016)(圖2C)。ESRD 組異常腦區的dRe Ho值與其余量表評分均無相關性。

圖2 ESRD組異常腦區dReHo與LR-S,SR-S評分的相關性分析Fig.2 Correlation of d Re Ho with scores of LR-S and SR-S in ESRD group

3 討 論

本研究使用動態局部一致性的方法探索ESRD患者大腦自發神經活動。結果顯示,與HC 組相比,ESRD組存在dRe Ho值異常的腦區,部分腦區d Re Ho值和與記憶功能評價相關的量表得分存在明顯的負相關,提示ESRD 患者多區域局部神經元之間的動態協調整合能力減弱,并進一步影響患者的認知功能。這些異常結果為ESRD 患者認知功能評估提供了新的客觀影像學依據。

緣上回與中央后回是頂葉的重要組成部分,左側緣上回包含韋尼克區的部分區域,屬于左側額頂網絡,與視覺空間注意、語音語義、工作記憶和注意轉移等功能密切相關[8]。左側中央后回主要參與軀體感覺,屬于感覺運動網絡[9]。一項使用Re Ho算法的靜息態功能磁共振研究發現,與未進行血液透析的ESRD患者相比,長期維持性血液透析的ESRD 患者表現出緣上回、中央后回的大腦自發神經活動異常,作者推測可能與血清肌酐、尿素水平和透析持續時間相關,上述多種因素的共同作用進一步促使ESRD患者認知功能受損[10],與本研究結果一致。該研究反映了ESRD患者大腦活動的靜態特征,表明緣上回和中央后回可能與患者認知功能損傷存在潛在關聯,但是,使用靜態分析方法得出的結果,并不能完全反映患者真實的腦功能活動,因為忽略了腦功能的動態特征,存在一定局限性。本研究中運用動態分析方法發現ESRD組雙側緣上回與左側中央后回的dRe Ho值明顯降低,在靜態分析的基礎上,捕捉到了不同的時間尺度上大腦活動的動態特征,結果更具魯棒性。

在本研究的結果中,d Re Ho值降低的腦區還有左側島葉和左側殼核。島葉與情緒和長期記憶處理相關[11]。郭建新等[12]采用體素鏡像同倫連接方法發現,與健康人相比,ESRD 患者功能連接彌漫性降低,包括雙側中央后回、島葉、頂下小葉、顳上回等多個與認知密切相關的腦區。LI等[13]采用基于體素的形態學分析方法發現,ESRD 患者存在多個腦區灰質體積彌漫性減低,其中包括了左側島葉。上述研究提示,ESRD 患者存在島葉的結構和功能損傷,在一定程度上支持了本研究結果。聽覺詞語學習測試-華山版被廣泛應用于ESRD 患者認知功能障礙的篩查,它在一定程度上可以評價被試者的認知功能。本研究結果顯示,ESRD 組SR-S評分與LR-S 明顯低于對照組,并且ESRD 組左側島葉、左側緣上回dRe Ho值降低與LR-S 評分呈負相關,左側緣上回dRe Ho值降低與SR-S評分呈負相關,進一步表明ESRD 患者左側島葉與左側緣上回局部一致性的動態特征可能與患者出現認知障礙的神經機制有關。

根據經典的感覺運動通路,殼核在運動協作、認知轉換、學習和記憶任務等方面起到了關鍵作用[14-16]。而在ESRD 患者并發認知障礙時,殼核更是基底節部位整體協調性明顯降低的核團。DING等[17]采用基于體素的形態學分析方法和基于種子點的分析方法揭示了ESRD 患者在靜息狀態下殼核體積的異常及功能連接模式的下降,發現殼核-運動輔助區功能連接下降與感覺運動異常有關,推測殼核與ESRD 患者認知功能具有潛在聯系。PENG 等[18]的研究進一步證實了殼核的功能減退促進了認知損傷的發展。在本研究結果中,左側殼核的dRe Ho值明顯降低,提示該區域自發神經活動一致性及腦功能受損,此結果與先前的研究結果一致。由此推測,d Re Ho算法可被用來進一步研究殼核功能異常介導的認知損傷的神經病理學機制。

本研究的局限性:第一,研究為橫斷面設計,沒有縱向研究血液透析對ESRD 患者認識功能改善的療效評估,今后將進一步開展相關研究;第二,本研究的樣本量相對較小,以后需要繼續積累ESRD 患者數據,進一步驗證本研究結果。

總之,動態局部一致性指標不僅為研究ESRD患者認知損傷的機制提供了新的手段,而且可為ESRD 患者的認知功能評估從影像學角度提供新的依據。