冠心病合并抑郁癥發病機制及藥對應用研究概況

黃子娟，蔣春建，王 茜，吳 戈，陸雅席，楊 蘋，楊力強

（廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530200）

冠心病是指因高血壓、高脂血癥等原因引起的冠狀動脈粥樣硬化，導致冠狀動脈狹窄、供血不足以及冠狀動脈痙攣，從而引起心肌缺血缺氧（心絞痛）或心肌壞死（心肌梗死）的心臟疾病。 本病若治療不及時將導致患者病情的惡化，甚則死亡。 冠心病合并抑郁癥亦稱為“雙心病”，兩者相互影響，冠心病合并抑郁癥患者預后較差。 研究表明冠心病患者中抑郁的發生率高達60%，難治性抑郁癥最近已成為冠心病患者發病率和死亡率增加的原因之一，冠心病合并抑郁癥者死亡率增加4.1 倍［1-3］。

藥對是在中醫理論指導下，根據能否通過配伍藥效增強或有無減少毒副作用等原則將兩味中藥進行配對［4］。 藥對作為方劑配伍規律的核心，可體現方劑的組方原則與配伍規律，是方劑與中藥結合的切入點，亦是臨床遣方和中藥復方的基礎。 現將冠心病合并抑郁癥的病因病機、發病機制及藥對綜述如下。

1 病因病機

冠心病合并抑郁癥歸屬于中醫學胸痹合并郁證范疇。 結合其臨床表現和發病特點，本病的病因病機可歸納為本虛標實，病理要素主要包括氣滯、瘀血、痰濁等。

1.1 氣滯血瘀

《素問·本病論》云：“人憂愁思慮即傷心”。 可見情志是影響心病的重要因素。 肝氣郁結是郁證的主要病因。 研究顯示，在冠心病合并抑郁癥的中年患者中，肝郁是首位證候要素［5］。 肝主疏泄，肝體陰而用陽，若肝陰不足、肝用失?；蛞钟魝我鸶螝獠皇?，則會導致血運不通、瘀血內生，從而誘發胸痹。 臨床癥狀可見心痛心悸，胸脅脹滿，情緒波動，善太息，悶悶不樂，善哭悲憂，舌紫暗或帶瘀斑，脈弦澀。

1.2 氣虛血瘀

氣與血是人體生命活動的基本精微物質。 氣為血液運行的動力，血為氣生成的基礎，故有“氣為血之帥，血為氣之母”之說。 氣的運動不息能推動和調控血在脈道的運行化生，氣虛則無力推動血液運行，容易形成瘀血內生。 張蘭鳳等［5］分析冠心病合并抑郁癥中醫證候發現，氣虛血瘀型在此類患者所占比例較大。 另有學者根據中醫理論與臨床經驗，認為氣虛血瘀為本病根本病因病機［6］。

1.3 痰瘀互結

《丹溪心法》提到：“痰夾瘀血，遂成窠囊”。 胸痹患者素體痰濁內生，血行瘀滯，久則痰濁可加重血瘀，瘀滯又可加重痰濁，遂呈痰瘀互結證，兩者相互影響。 關于痰瘀關系，現代中醫學家也有新的認識與看法。 鄧鐵濤主張“痰是瘀的早期階段，瘀是痰的進一步發展”的思想［7］。 也有學者認為痰證與西醫中脂質代謝異常的“高脂”吻合，血瘀證與凝血系統紊亂的“高凝”相符，兩者均屬于冠心病的高危因素［8］。故冠心?。ㄐ慕g痛）合并抑郁癥可因痰瘀互滯而致病。 該類型患者臨床癥狀常有胸悶胸痛、神倦乏力、情緒低落、憂愁多思等不適。

1.4 氣陰兩虛

現代人因工作生活壓力過大，多抑郁、憂慮，陽不入陰，以至于化火傷陰［9］。 陰虛易引起內熱煉血為瘀，煉液為痰。 “年過四十陰氣自半”，故冠心病患者的多發人群以老年人為主［10］。 蘇翔等［11］等對冠心病伴發焦慮抑郁患者中醫證型進行Logistic 回歸分析，發現氣陰兩虛型患者所占比例為21.6%，與患者焦慮程度、抑郁程度關系密切。

2 西醫學認識

2.1 炎癥反應

炎癥因子參與冠狀動脈粥樣硬化的發生，炎癥因子亦驅動抑郁癥的發展，因此炎癥反應可能是冠心病和抑郁癥發病的共同機制。 不良心理因素刺激會造成斑塊破裂，影響冠心病的預后［12］。 焦慮、抑郁會釋放白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子，減少抗炎因子白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-13（IL-13）的釋放，造成血管內皮細胞損傷，進而導致斑塊破裂［13］最終加重病情。

2.2 自主神經功能失調

冠心病合并抑郁癥的自主神經系統紊亂可表現為副交感神經功能下降，交感神經活力提高［14］，心率變異性（HRV）高低可反映交感-副交感神經平衡。 研究表明，冠心病合并抑郁癥的發生可能與HRV 降低存在相關聯系，而HRV 減低又是不良心血管事件發生的高危因素，如Kemp 等［15］發現抑郁、焦慮患者的HRV 明顯下降，張穎等［16］研究證實CHD 不穩定性心絞痛抑郁癥患者的HRV 降低，會引起心功能不全。

2.3 下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸活躍表達

慢性應激會引起HPA 軸的活躍表達而促使腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、糖皮質激素受體（GR）、促腎上腺皮質激素（ACTH）、皮質醇（CORT）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等發生改變［17］。 研究顯示HPA 軸是導致抑郁癥與冠心病的中介因素，CORT 通過增加機體脂肪含量，形成高血壓及高膽固醇血癥，促進炎癥反應，損傷內皮，導致冠狀動脈粥樣硬化［18-19］。王松子等［20］研究表明，心肌缺血與慢性應激抑郁大鼠下丘腦的CRH、ACTH 表達增高，HPA 軸功能活躍會加重心肌損傷。

2.4 血小板激活

血小板激活致血小板黏附聚集是冠心病合并抑郁癥發生發展的重要因素。 洪牮等［21］研究發現，冠心病合并抑郁癥患者血小板體積分布寬度（PDW）和血小板平均體積（MPV）高于健康人群，形成血小板聚集，凝血功能增加。

3 常用藥對

3.1 柴胡-芍藥

柴胡-芍藥是治療雙心病經典藥對。 宋文文等［22］發現治療該病柴胡和芍藥使用率分別為96%和70%。 柴胡的代表藥理成分柴胡皂苷具有抗抑郁、消炎、降脂作用［23］。 芍藥化學成分芍藥總苷代謝物可顯著抗血栓生成、加速血液流動［24］。

“郁之甚者，治之奈何……木郁達之”，因此冠心病合并抑郁癥患者當注重肝氣舒發的重要性。 柴胡味苦，性微寒，歸肝、膽經，具有疏肝理氣之功。 芍藥有赤芍與白芍之分，赤芍行血、白芍補血。 二者相伍，白芍助柴胡滋陰養血柔肝，赤芍助柴胡疏肝行氣和血，治療肝氣郁滯、心脈痹阻型冠心病合并抑郁癥效果更佳。 柴胡-芍藥藥對是柴胡疏肝散、血府逐瘀湯等經方的重要配伍。 Li 等［25］使用柴胡疏肝散治療動脈粥樣硬化合并抑郁樣行為的載脂蛋白E 基因敲除（ApoE-／-）小鼠，可促進其海馬組織和主動脈的酪氨酸激酶受體B（TrkB）和腦源性神經營養因子（BDNF）蛋白表達，激活BDNF-TrkB 信號通路，降低TNF-α、白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6 水平，發揮抗動脈粥樣硬化、抗抑郁、抗炎作用。 利順欣［26］研究發現血府逐瘀湯可降低老年冠心病合并抑郁癥患者TNF-α、C 反應蛋白（CRP）、IL-8 含量，改善抑郁狀態，降低心血管疾病的發生。

3.2 瓜蔞-半夏

瓜蔞味甘微苦性寒，有清熱滌痰、寬胸散結之功；瓜蔞皮是瓜蔞的成熟果皮，為治療心血管疾病的常用中藥，研究發現瓜蔞皮可保護內皮細胞，抗血小板聚集，抑制血栓形成［27］。 半夏味辛，性溫，有燥濕祛痰、散結消痞之功；其藥理作用廣泛且豐富，可抗心律失常、抗血栓、抑制炎性反應等［28］。 兩者皆為祛痰藥，半夏配伍瓜蔞可增強瓜蔞祛痰散結之力，在中藥配伍中屬“相使”為用。 瓜蔞-半夏為瓜蔞薤白半夏湯主要配伍。 王穎等［29］用瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病合并抑郁癥患者，發現該藥可降低IL-6、IL-1β、TNF-α 水平，增加NE 和5-HT 水平，其作用機制與抑制炎性反應、調節單胺類神經遞質、抗血小板活化有關。 此外，以半夏-瓜蔞藥對配伍的現代方劑也取得一定治療效果，如韋冬梅［30］使用半夏-瓜蔞組成的院內自制心脈舒方治療冠心病經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后郁病患者，可提高此類患者的HRV，降低漢密爾頓焦慮量表和抑郁量表積分，有效改善臨床癥狀。

3.3 黃芪-川芎

黃芪味甘，性溫，入肺、脾經，益氣養血、利尿消腫、通滯祛痹；其化學成分能減輕炎癥反應、抗血小板活化、保護內皮細胞、防治冠心病發生［31］。 川芎辛溫，入心包經、肝經、膽經，行氣解郁、活血定痛；川芎能有效保護血管內皮、改善心肌缺血及改善焦慮抑郁［32-33］。 黃芪-川芎配伍祛邪不傷正，扶正不滯邪，使元氣旺而心脈通，共奏補氣活血、行氣解郁之功。 萬婷等［34］研究證明黃芪-川芎藥對組方的益氣活血方可降低情緒應激情況下心肌缺血模型大鼠血清內皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）、P 物質水平、改善心功能。 冠心病是心力衰竭的主要原因，牛新萍等［35］運用以黃芪-川芎為藥對配伍的疏肝益氣活血方治療慢性心力衰竭合并抑郁癥患者，能有效降低血漿腦鈉肽（BNP）水平，保護心臟和改善抑郁。

3.4 人參-靈芝

人參味甘微苦，性溫，入脾、肺經，其功效為大補元氣、益智安神。 研究表明，人參的化學成分人參皂苷Rh3 通過調節Bcl-2 相關X 基因和Bcl-2 的表達，發揮保護大鼠心肌缺血再灌注損傷作用［36］，人參水煎液可降低氣虛小鼠運動后的血乳酸（LAC）、血清尿素氮（BUN）水平，提高抗疲勞能力以及增加運動耐力［37］。 靈芝味苦，性平，無毒，久食延年益壽，《本草綱目》記載靈芝：“入心充血，助心充脈，安神，補肝氣，補中”；靈芝主要活性成分靈芝多糖通過抑制血小板聚集和降低部分凝血酶活性，起到抗凝和抗血栓作用。 楊燕燕等［38］研究表明，靈芝多糖可糾正動脈粥樣硬化（AS）小鼠血脂異常，抑制氧化低密度脂蛋白受體-1（LOX-1）、TNF-α 及細胞間黏附因子-1（ICAM-1）等炎癥因子的表達，通過抑制炎癥反應起到防治AS 作用。 靈芝對中樞神經有鎮靜安神效果，如陳春玲等［39］發現赤靈芝鎮靜作用與調節腦內5-HT 含量有關。 人參和靈芝均為名貴的中藥藥材，兩者配伍的養心氏片具有活血通絡、除煩安神、寧心解郁之功，如王明宇等［40］研究表明養心氏片能有效提高抑炎因子IL-10 水平，降低促炎因子白細胞介素-12（IL-12）、TNF-α 水平，改善冠心病抑郁或焦慮狀態。

4 小結

本文從氣滯血瘀、氣虛血瘀、痰瘀互結、氣陰兩虛等方面對冠心病合并抑郁癥的病因病機進行總結，以期為中醫藥治療該病臨床應用提供新思路。 上述藥對通過抑制炎癥反應、調節神經-內分泌系統、抗血小板聚集與活化、抗凋亡、調控信號通路及保護血管內皮等多種途徑防治冠心病合并抑郁癥。 然而，目前冠心病合并抑郁癥的發病機制尚不完全明確，中藥藥對治療冠心病合并抑郁癥缺乏藥理毒理學、藥代動力學、藥效學等實驗研究，使得中醫藥防治“雙心病”的機制尚未完全闡明。 因此，應在先前學者的基礎上，結合現代先進的科研方法進一步明確冠心病合并抑郁癥的發病機制以及挖掘中醫藥作用新靶點，促進“雙心病”臨床遣方的應用和中藥復方的研發。