三種新型降糖藥治療老年2型糖尿病患者發生心力衰竭相關住院風險的比較

馬宏 席巍 錢晶

226600 海安市人民醫院內分泌科(馬宏、席巍),心內科(錢晶)

目前,2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者發生心力衰竭(heart failure,HF)的風險較高,是患者死亡的主要原因之一[1-2]。在心血管結局試驗(CVOTS)中,使用胰高糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon like peptide-1 receptor agonist,GLP-1 RA)和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)均可降低心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)風險[3]。因此,目前推薦針對T2DM患者,在二甲雙胍的基礎上加用SGLT2i或GLP-1 RA,特別是對合并HF、腎臟疾病的患者。但是,二肽基肽酶-4抑制劑(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,DPP-4i)對心腎不良事件的轉歸缺乏療效,建議僅用于控制高血糖[4]。盡管GLP-1 RA和SGLT2i有較好的心腎保護效應[5-6],但目前缺乏直接比較GLP-1 RA和SGLT2i的數據。因此,本研究通過采用傾向評分匹配法選擇2017年1月至2019年12月入住海安市人民醫院的老年T2DM患者,匹配基線資料后,隨訪比較使用SGLT2i、GLP-1 RA和DPP-4i治療患者發生心力衰竭相關住院(hospitalization for heart failure,HHF)風險,并分析發生HHF的危險因素,從而為老年糖尿病心血管疾病綜合防治提供證據支持。

1 對象和方法

1.1 研究對象

前瞻性隊列研究,順序收集2017年1月至2019年12月入住海安市人民醫院的老年T2DM患者共有2 759例,采用傾向評分匹配法,按照1∶1∶1∶1比例選擇920例患者,根據降糖用藥情況將患者分為4組:對照組(常規降糖治療,230例)、GLP-1 RA組(常規降糖治療+GLP-1 RA,230例)、SGLT2i組(常規降糖治療+SGLT2i,230例)和DPP-4i組(常規降糖治療+DPP-4i,230例)。本研究納入的所有患者或親屬均知情同意,符合醫學倫理的要求,我院倫理委員會已經審核并批準(倫理號:202202049)。

納入標準:(1)年齡60～79歲,性別不限;(2)T2DM的診斷符合《中國老年糖尿病診療指南(2021年版)》[7];(3)臨床資料完整,無缺失。排除標準:(1)合并1型糖尿病、妊娠糖尿病或其他類型糖尿病等;(2)入院前6個月發生急性冠狀動脈綜合征、急性HF、急性呼吸衰竭、急性肝腎功能衰竭;(3) 入院前6個月進行大手術;(4)合并腫瘤等嚴重疾病,預期壽命少于1年;(5)精神異?；蛘J知障礙,難以配合完成研究;(6)基線和隨訪數據缺失。

1.2 方法

根據研究計劃書,從我院電子病例系統系統整理收集患者的基線臨床資料,包括(1)一般情況:女性、年齡、吸煙和體質指數[體重(kg)/身高(m)2];(2)既往病史:高血壓、高脂血癥、陳舊心肌梗死、冠狀動脈血運重建、既往卒中、外周動脈疾病、慢性腎臟病、心房顫動;(3)入院2 d內完善實驗室檢查:血常規、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、血肌酐、總膽固醇(total cholesterol,TC) 、三酰甘油(triglyceride,TG) 、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C) 、高密度脂蛋白膽固醇 (high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C);(4)入院后5 d內完善超聲心動圖檢查,包括左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室收縮末期容積、左室舒張末期容積、左心室質量指數;(5)糖尿病藥物,二甲雙胍、磺脲類、格列奈類、阿卡波糖、格列酮類、胰島素;(6)心血管藥物,包括血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers,ARB)、鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker,CCB)、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)、鹽皮質激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)、β受體阻滯劑和他汀。

1.3 降糖藥物用藥方法

SGLT2i、GLP-1 RA和DPP-4i等均按照臨床指南和藥物說明書用藥,根據血糖進行藥物調整。GLP-1 RA包括艾塞那肽注射治療(81例)(美國禮來公司,5 μg/次,2次/d,早、晚餐前1 h皮下注射)和利拉魯肽(149例)(諾和諾德公司,國藥準字J20110026,0.6 mg/次,1次/d,晨起餐前皮下注射,之后逐漸增加劑量,直至1.2～1.8 mg/次)。SGLT2i為卡格列凈(163例)(常州恒邦藥業,生產批號20191208)、達格列凈片(37例)(美國阿斯利康制藥有限公司,國字準藥J20170040)、恩格列凈(30例)(德國勃林格殷格翰,進口準字號H20170352),均口服,1片/次,1次/d。DPP-4i包括西格列汀(29例)(意大利SPA公司,批準文號J20140095,口服,100 mg/次,1次/d)、維格列汀(102例)(四川海匯藥業有限公司,國藥準字H20203360,口服,50 mg/次,2次/d)、沙格列汀(54例)(口服,5 mg/次,1次/d)、利格列汀(19例)(美國阿斯利康公司,國藥準字J20160069,口服,5 mg/次,1次/d)和阿格列汀(26例)(日本武田制藥公司,國藥準字H20130548,口服,25 mg/次,1次/d)。

1.4 傾向評分匹配方法

以患者年齡、高血壓、陳舊心肌梗死、糖化血紅蛋白、NT-proBNP、血肌酐和ACEI/ARB為協變量,以是否應用GLP-1 RA、SGLT2i或DPP-4i為因變量。對四組患者進行傾向評分匹配法,匹配按1∶1∶1∶1比例,卡鉗值為0.15。

1.5 隨訪計劃

由我院專門負責的心內科醫師進行隨訪計劃,主要通過隨訪門診或電話進行。隨訪在出院后6個月、12個月、24個月和36個月進行,主要觀察指標是HHF[6]。HF是根據老年人慢性心力衰竭診治中國專家共識(2021)診斷標準,包括:(1)有心力衰竭癥狀或體征(呼吸困難、心悸、乏力、水腫等);(2)LVEF<50%;(3)NT-proBNP>900 ng/L(60～75歲)或>1 800 ng/L(>75歲)。次要觀察指標包括患者的血糖、糖化血紅蛋白、不良反應、藥物調整情況及應答率。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 基線臨床資料情況

如表1所示,920例老年T2DM患者中,女性403例(43.8%),年齡60～80歲,平均為(71.7±8.4)歲。傾向評分匹配基線資料后,四組的基線臨床資料相似,差異均無統計學意義(均為P>0.05)。

表1 四組老年T2DM患者的基線臨床資料比較

2.2 隨訪發生HHF情況

中位隨訪34個月(29～40個月),失訪91例(9.9%),對照組、SGLT2i組、GLP-1 RA組和DPP-4i組分別失訪28例(12.2%)、20例(8.7%)、21例(9.1%)和22例(9.6%)。隨訪期間共有156例(17.0%)患者發生HHF。其中,對照組、SGLT2i組、GLP-1 RA組和DPP-4i組分別有47例(20.4%)、31例(13.5%)、36例(15.7%)和42例(18.3%)HHF,四組間比較差異有統計學意義(log-rankχ2=7.358,P=0.027)。Kaplan-meier生存分析結果顯示,與對照組比較,SGLT2i組和GLP-1 RA組的HHF發生風險均顯著降低(分別為HR=0.692,95%CI:0.503～0.952,P=0.024;HR=0.785,95%CI:0.642～0.960,P=0.018),SGLT2i組的HHF發生風險低于GLP-1 RA組,有統計學差異(log-rankχ2=2.408,P=0.045)。此外,與對照組比較,DPP-4i組的HHF發生風險無統計學差異(HR=0.921,95%CI:0.831～1.021,P=0.117)(圖1)。

SGLT2i:鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑;GLP-1 RA:胰高糖素樣肽-1受體激動劑;DPP-4i:二肽基肽酶-4抑制劑圖1 四組患者的心力衰竭相關住院風險的生存分析圖

2.3 次要觀察指標

隨訪的次要觀察指標包括患者的血糖、糖化血紅蛋白、不良反應(低血糖)及應答率,結果顯示四組間均無統計學差異(均為P>0.05)(表2)。

表2 四組老年T2DM患者隨訪的次要觀察指標比較

2.4 發生HHF的危險因素

將表1中的基線資料納入進行Cox回歸分析,單因素Cox回歸結果顯示,年齡(HR=1.287)、男性(HR=1.264)、吸煙(HR=1.378)、高脂血癥(HR=1.411)、陳舊心肌梗死(HR=1.473)、既往卒中(HR=1.284)、心房顫動(HR=1.410)、糖化血紅蛋白(HR=1.367)、NT-proBNP(HR=1.558)、血肌酐(HR=1.674)、LDL-C(HR=1.391)、左室質量指數(HR=1.401)、SGLT2i(HR=0.639)、GLP-1 RA(HR=0.762)和ACEI/ARB(HR=0.811)均是隨訪發生HHF的獨立相關因素(均為P<0.05)。將單因素Cox中有統計學意義的變量(P<0.05)納入多因素Cox回歸,結果顯示年齡(HR=1.189)、吸煙史(HR=1.336)、陳舊心肌梗死(HR=1.314)、心房顫動(HR=1.287)、糖化血紅蛋白(HR=1.377)、NT-proBNP(HR=1.515)、血肌酐(HR=1.462)、SGLT2i(HR=0.722)和GLP-1 RA(HR=0.865)是隨訪發生HHF的獨立相關因素(均為P<0.05)(表3)。

表3 隨訪發生心力衰竭相關住院危險因素的Cox回歸分析結果

3 討論

老年糖尿病患者中常見HF。研究顯示,老年糖尿病患者中HF患病率高達22.3%。同時,HF易被漏診,漏診率高達27.7%[7]。目前,盡管老年糖尿病中HF比較常見,但卻缺乏制定最佳治療策略所需的臨床證據。目前的指南建議,具有HF風險的藥物(胰島素、噻唑烷二酮類降糖藥)在HF高風險或合并HF的老年糖尿病患者中應慎用或禁用,而二甲雙胍對糖尿病合并HF的患者安全有益[7]。

GLP-1 RA或SGLT2i均有助于降低動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)人群的住院不良心血事件(major adverse cardiac event,MACE)的發生風險[8]。最近的指南建議在心血管高?；颊呋蛞汛_診ASCVD的患者中開始使用GLP-1 RA或SGLT2i,而不考慮基線糖化血紅蛋白水平[9-11]。其中,SGLT2i是HF或慢性腎病和蛋白尿患者的首選。目前,還沒有比較GLP-1 RA和SGLT2i對心血管或腎臟預后影響的隨機對照試驗?，F實世界的數據可能會為理解和利用這兩類藥物的特定臨床特性提供指導,盡管它們存在公認的局限性,如缺乏隨機化、數據收集的低質量控制以及在比較結果時易受多種偏倚來源的影響[12]。近期的一項現實世界研究中,納入了2015—2020年在意大利倫巴第地區50歲及以上、首次使用GLP-1 RA與首次使用SGLT2i的患者,每個隊列均納入20 762例患者,隨訪觀察的臨床事件包括死亡、因心肌梗死、卒中、HF和腎臟疾病住院作為單獨和復合結果。其中,MACE-3定義為全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中;MACE-4定義為MACE-3加不穩定性心絞痛。使用傾向評分匹配后的Cox比例風險回歸模型對治療進行比較。結果顯示,GLP-1 RA組的非致死性心肌梗死(HR=0.77,95%CI:0.66～0.90)、MACE-3 (HR=0.91;95%CI:0.84～0.98)和MACE-4(HR=0.92,95%CI:0.86～0.99)的風險顯著低于SGLT2i組,但兩組間HHF和卒中發生率無差異[13]。因此,在降低MACE-3、MACE-4和心肌梗死的風險方面,GLP-1 RA顯示出與SGLT2i同樣安全,且更有效。但是,在另一項以人群為基礎的隊列研究,研究組從美國醫療保險和商業保險數據庫中1∶1納入采用SGLT2i或GLP-1 RA治療的有無合并CVD的T2DM患者(52 901例合并CVD、133 139例不合并CVD)[14]。主要觀察終點是心肌梗死或卒中住院和HHF的復合終點。結果顯示,與GLP-1 RA治療相比,SGLT2i治療與合并CVD的T2DM患者的心肌梗死或卒中風險略微降低相關 (HR=0.90,95%CI:0.82～0.98),但在不合并CVD的T2DM患者中觀察到相似的風險差異 (HR=1.07,95%CI:0.97～1.18)。無論基線有無合并CVD,與GLP-1 RA治療相比,啟用SGLT2i治療始終與受試者的HHF風險降低明顯相關(合并CVD:HR=0.71,95%CI:0.64～0.79;不合并CVD:HR=0.69,95%CI: 0.56～0.85)[14]。因此,SGLT2i和GLP-1 RA均可明顯降低老年T2DM患者隨訪3年發生HHF的風險,提示這兩種藥物對老年T2DM患者有更大的臨床獲益。

目前,仍缺乏直接比較GLP-1 RA和SGLT2i的數據。近期的一項薈萃分析比較了GLP-1 RA、SGLT2i和DPP-4i在患有或不患有T2DM患者中的結果。主要結果是MACE,其他結果是心血管和全部死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、HHF和腎臟結果[15]。共納入23個試驗的181 143例患者。結果顯示,與安慰劑相比,DPP-4i不能降低任何不良心腎結局的風險;而與其他兩類藥物相比,DPP-4i與MACE、HHF和腎臟結局的風險更高相關。與DPP-4i相比,SGLT2i顯著降低心血管死亡率(RR=0.88)和總死亡率(RR=0.87),而GLP-1 RA僅降低總死亡率(RR=0.87)。比較GLP-1 RA和SGLT2i在MACE、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管和總死亡風險方面的差異,SGLT2i在降低HHF風險和腎臟不良結局方面優于GLP-1 RA(分別降低24%和22%)。與安慰劑相比,只有GLP-1RA降低了非致死性卒中的發生風險(RR=0.84)。目前,沒有直接比較這些抗糖尿病藥物類別的面對面試驗。僅僅有一項真實世界直接的頭對頭比較DPP-4i、GLP-1 RA和SGLT2i使用者之間新發心房顫動的風險[16]。對中國臺灣健康保險研究數據庫的全國性回顧性隊列研究進行分析,使用1∶1傾向評分匹配來平衡配對研究組的協變量,結果顯示,與DPP-4i相比,SGLT2i而非GLP-1 RA與二型糖尿病患者發生心房顫動的風險較低相關[16]。本研究中,我們發現SGLT2i組和GLP-1 RA組的HHF發生風險均顯著降低,而且SGLT2i組的HHF發生風險低于GLP-1 RA組,差異有統計學意義(log-rankχ2=2.408,P=0.045)。因此,SGLT2i在降低HHF、腎臟事件和心房顫動等心律失常的風險方面優于GLP-1 RA;GLP-1 RA僅降低非致死性卒中的風險,SGLT2i和GLP-1 RA都應該是治療2型糖尿病和心臟腎臟疾病的首選藥物[17]。GLP-1 RA對MACE有中等程度的益處,在減少大量蛋白尿的發生率方面有很強的療效;SGLT2i可顯著降低HHF和腎臟結局,適度減少心血管或總死亡和MACE。

SGLT2i、GLP-1 RA改善患者預后的主要機制包括[18-20],(1)利尿作用:通促進尿糖排泄,同時也促進尿液中鈉的排泄;(2)降糖降壓作用:通過抑制尿糖重吸收起到降糖作用,同時通過排鈉使血漿容量減少及改善動脈僵硬度,一定程度起到降壓作用;(3)促進酮體生成,改善能量代謝,使心肌收縮力和心率增加;(4)增加血紅蛋白濃度,可能對冠心病合并HF患者有益。

綜上所述, SGLT2i和GLP-1 RA均可明顯降低老年T2DM患者隨訪3年發生HHF的風險,SGLT2i組的HHF發生風險低于GLP-1 RA組。但是,本研究為單中心分析,樣本量有限,沒有分析藥物依從性對預后的影響,故還需要更多高質量研究證實。

利益沖突:無