藥物洗脫球囊治療冠狀動脈極小血管原位病變有效性與安全性

張明多，周淵，張閩，宋現濤，喬樹賓，王樂豐，佟倩，張立，石蓓

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是當前冠狀動脈粥樣硬化心臟?。ü谛牟。┭\重建治療的標準方法[1]。PCI技術發展迅速，自早期的普通球囊血管成形術（POBA），到后來的金屬裸支架（BMS）植入術，直至第二代和新一代藥物洗脫支架（DES）植入術。隨著PCI技術及器械的進步，冠狀動脈（冠脈）病變部位術后血管彈性回縮、急性閉塞、再狹窄等問題得到了極大改善[2-5]，但DES仍存在晚期支架內血栓、遠期再狹窄等問題[6,7]。

藥物洗脫球囊（DCB）是近年來發展的一種DES的有效替代器械[8,9]。DCB在冠脈病變處擴張時可將其攜帶的抗增殖藥物快速轉移至血管壁，管腔內無多聚物及金屬梁殘留，避免聚合物和金屬異物所刺激的血管內膜增生反應，降低管腔丟失及再狹窄率。目前在支架內再狹窄（ISR）病變、原位大血管病變、原位小血管病變等積累了大量循證證據[8-13]，然而在極小血管（管腔直徑＜2 mm）中，由于其解剖學特殊性、介入器械缺乏等問題，循證證據較少。本研究旨在探討DCB在冠脈極小血管中的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象本實驗前瞻性納入2019年11月至2020年5月于北京安貞醫院等6家醫院完成DCB治療的冠心病患者29例。DCB由杭州瑞維特醫療科技有限公司提供。納入標準：①極小血管的定義為病變參考血管直徑≤2.0 mm，且滿足靶病變狹窄≥70%；②年齡≥18歲；③同意并簽署知情同意書。排除標準：①預計壽命＜1年；②7 d內急性心肌梗死；③6個月內腦卒中；④出血高?；蚩寡“逅幬锝?；⑤嚴重充血性心衰或NYHA心功能分級為Ⅲ級或Ⅳ級；⑥肌酐清除率＜30 ml/min；⑦慢性完全閉塞病變。本研究已通過首都醫科大學附屬北京安貞醫院倫理委員會批準。

1.2 一般資料收集入選患者的基線資料，包括人口學信息（性別、年齡等）、病史信息（心絞痛、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、飲酒等情況）、既往情況（冠心病家族史、心肌梗死史、PCI史、冠脈旁路移植術史等）、重要臟器功能（左心室射血分數、腎小球濾過肌酐）等。

1.3 干預方法納入實驗患者PCI過程遵循中國PCI指南和DCB處理共識的處理原則。圍術期抗栓及術后長期抗栓方案：圍術期雙聯抗血小板：阿司匹林100 mg 1/d聯合氯吡格雷75 mg 1/d或替格瑞洛90 mg 2/d。術后長期抗栓：按照圍術期方案持續進行1~3個月（穩定型心絞痛患者）或12個月（ACS患者）雙聯抗血小板治療。術后9個月進行造影隨訪。

PCI操作要求：使用傳統或半順應性球囊，球囊/血管直徑比率0.8~1.0，使用適中的壓力（8~14 atm），充分預擴張后，依據預擴張結果，同時滿足以下三種情況使用藥物球囊治療：B型以下夾層；TIMI血流Ⅲ級；殘余狹窄≤30%。DCB直徑與血管直徑匹配（參考直徑比率為0.8~1.0），貼壁擴張持續30~60 s；擴張藥物球囊時使用命名壓以避免夾層。DCB是輸送藥物的工具，不能用其解除病變部位狹窄；使用DCB時，為避免預處理部位與藥物球囊之間的“地理缺失”，確保DCB覆蓋預處理部位長度并超出邊緣各2 mm。DCB進入人體后2 min內送達病變部位。

1.4 終點指標觀察

1.4.1 主要有效性評價指標術后9個月隨訪，靶病變晚期管腔丟失（LLL）：術后即刻造影的球囊內管腔直徑與隨訪時管腔直徑之差?；€及隨訪造影情況均由中心實驗室進行QCA分析。

1.4.2 次要有效性指標①手術成功率：包括器械使用成功率、靶病變部位治療成功率、臨床成功率，三個指標同時成功時則代表手術成功。器械使用成功定義：使用手術器械后目測靶病變血管殘留狹窄程度≤30%，即代表手術器械使用成功（評價時間：術后即刻造影檢查）；病變部位治療成功定義：使用任何介入方法目測靶病變血管殘留狹窄程度≤30%，即代表病變部位治療成功（評價時間：術后即刻造影檢查）；臨床成功定義：受試者出院前或術后7 d內未出現靶病變失?。═LF），即代表臨床成功。②手術后第 9個月時管腔再狹窄率；管腔再狹窄定義：治療后的靶病變部位出現的≥50%再狹窄。手術后9個月安全性終點：靶血管心肌缺血再次重建，死亡（包含心源性死亡及全因死亡），心肌梗死，任何一項發生即計入復合終點。

1.5 統計學分析所有數據均采用SPSS 19.0統計分析軟件計算。連續性變量以均數±標準差 （符合正態分布）或中位數及四分位間距（不符合正態分布）表示。分類變量計數資料以例數（百分比）表示。DCB處理前后靶病變MLD若符合正態分布，其均數比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床基本情況本研究共納入29例患者，平均年齡為（60.07±9.87）歲，其中男性19例（65.52%）、糖尿病14例（48.28%）、高血壓病19例（65.52%）、高脂血癥22例（75.86%），吸煙史13例（44.83%）、飲酒史8例（27.58%）、既往冠心病家族史2例（6.90%）、心肌梗死史9例（31.03%）、PCI史13例 （44.83%）、CABG史1例（3.45%）、不穩定型心絞痛26例（89.66%）、平均GFR為（96.63±19.03）%、平均LVEF為（63.25±8.81）%，表1。

表1 患者的基本特征

2.2 病變及DCB處理基本特征納入29例患者中，病變位于前降支9例（31.03%），回旋支15例（51.72%），右冠脈5例（17.24%）。TIMI血流均≥Ⅱ級。靶血管均為中度以下鈣化。靶血管均未植入支架及再狹窄、無血栓、無嚴重迂曲。病變預處理過程中絕大部分使用1根預處理球囊（89.66%），2例使用2根球囊（6.90%），1例使用3根球囊（3.45%）。預擴張球囊平均直徑為（1.67±0.35）mm、長度為（13.48±2.72）mm、擴張壓力（11.21±3.43） atm。DCB處理過程中，28例使用了1根DCB（96.55%），1例使用了2根DCB（3.45%），DCB球囊平均直徑為（1.68±0.17）mm、長度為（18.50±4.38）mm、擴張壓力為（10.17±2.65）atm、擴張時間為（57.83±7.84）s，表2。所有患者均實現靶病變處理成功，圍術期均使用了雙抗和他汀治療。

表2 患者的基本特征

2.3 臨床隨訪及造影隨訪情況及QCA分析入組的患者中18例患者完成了最終的術后第9個月造影隨訪。靶病變LLL平均為（0.13±0.28）mm，術后即刻及術后9個月靶血管MLD均明顯大于術前（P＜0.05）。1例（5.56%）進行了再次血運重建，DCB處理后隨訪期間，未發生心肌梗死或死亡，表3。

表3 隨訪數據結果

3 討論

目前冠心病經皮冠狀動脈介入治療（PCI）仍以藥物洗脫支架（DES）置入為主要策略[1]，新近藥物洗脫球囊（DCB）在冠心病介入領域發展迅速，DCB的優點包括血管壁藥物均勻吸收，無需聚合物即可釋放藥物，可減少管壁負性重構、內膜增生、抗血小板治療的強度和持續時間、減少術后出血發生率及在血管腔內無外來物質殘留等[8,9]。目前DCB治療對支架內再狹窄（ISR）和小血管病變有確定性指征，但需更多關于其他伴隨疾病亞型的數據。根據一些隨機對照試驗及注冊研究的數據，歐洲如德國等在指南或共識中對DCB使用作了推薦[1,14]，但亞太地區患者的人口統計學和疾病特征與歐洲患者不同，患者冠脈直徑相對較小且彌漫性病變更為常見[15]。這種冠脈狹窄和彌漫性冠心病的表現可能體現了亞太地區糖尿病的高發病率。小血管比大血管在ISR方面預后更差，因小血管支架置入術后對內膜增生的耐受空間更差[16]。DES置入術后長期再狹窄率仍較高，SPIRIT SV研究[17]顯示小血管PCI術后1年以上隨訪，TVF（靶血管失?。┞蔬_到10.8%，匯聚SPIRIT和COMPARE研究[18]數據分析表明小血管對比大血管主要心血管事件（MACE）率顯著升高（10.4% vs.5.6%；P＜0.001）。另一個值得注意的區別是在當前的抗血栓治療試驗中，亞太地區的患者有更高的出血風險（尤其是消化道出血和出血性卒中）[19,20]。因此，DCB在亞洲人群的使用具有更大的潛在獲益。

DCB在冠心病ISR及原位病變的治療領域發展迅速，積累了大量證據。但在極小血管這一領域，證據較少，本研究探討了DCB在冠脈極小血管中的有效性和安全性。對于DCB的應用領域擴展，尤其在冠脈相對較小、彌漫病變較多的亞太人群更具有臨床意義，我們的研究結果顯示9個月造影隨訪，靶病變LLL（晚期管腔丟失）平均為（0.13±0.28）mm，術后即刻及術后9個月靶血管MLD（最小管腔直徑）均明顯大于術前（P＜0.05）。1例患者（5.56%）進行了再次血運重建，DCB處理后隨訪期間，無患者發生心肌梗死或死亡，顯示出了較好的安全性和有效性。DCB可增加管壁正性重構，這對小血管尤其極小血管是個獨特優勢，最早對比DCB與DES在小血管的PICCOLETO研究[21]，因使用的是第一代DCB，隨訪觀察顯示實驗并未得到較好效果。后續改進的BELLO研究[22]，顯示DCB與DES在TLR（靶病變血運重建）、MACE、再狹窄等方面的差異無統計學差異，但在LLL方面 DEB 組要優于 DES 組。PICCOLETO Ⅱ研究[23]納入多中心的232例患者，隨機分為DCB組（118例）和DES組（114例），結果顯示DCB組LLL顯著低于DES組（0.04 mm vs.0.17 mm，P＜0.03），12個月的MACE、心肌梗死、管腔內血栓兩組無統計學差異。BASKETSMALL2研究[24,25]納入了最大規模的患者人群，多中心的758例患者隨機分為DCB組（382例）和DES組（376例），在長達三年的隨訪中，兩組在MACE、死亡、心肌梗死、TVR、支架內血栓、大出血等均無統計學差異，結果表明DCB在小血管人群長期的有效性和安全性。RESTORE SVD研究[26]是來自于國人的一項多中心研究，來自于多中心的230例患者，隨機分為DCB組（116例）和DES組（114例），9個月隨訪結果顯示DCB組直徑狹窄率顯著低于DES組（24.1 vs.29.6%，P＜0.001），兩組TVF無統計學差異。RESTORE SVD研究還劃分了一組32例患者的微小血管組（2.0 mm≤血管直徑＜2.25 mm），靶病變平均LLL為（0.27±0.38）mm，2例靶病變進行再次血運重建，無死亡及心肌梗死發生。

總而言之，本研究納入直徑＜2 mm的冠脈極小血管有其特殊性，目前并無此規格藥物洗脫支架，出現嚴重狹窄時，傾向于保守治療或POBA（球囊擴張）治療，DCB的出現為此類病變提供了新的思路。DCB對比POBA或DES的有效性已獲得大量證據，但在本研究所納入的極小血管病變上研究較少，此類病變尤其在小血管及糖尿病患者高比例的亞洲人群更具有臨床意義，本研究中對病變的處理嚴格按照DCB的標準流程，隨訪結果顯示DCB在極小血管的應用具有較好前景。

本研究存在一定局限性。首先，患者樣本量較小且完成造影隨訪的比例較低，未來可嘗試納入更大樣本量；其次，因支架尺寸等因素，無法設置DES作為對照組，后續研究可嘗試對比普通球囊進行研究；最后，結合腔內影像學及功能學的評估，對于有效性及安全性驗證更具有指導意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突